martes, 9 de junio de 2009

ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE










ELABORADO POR
CARLOS FANDIÑO; LUIS PEREZ; JOHAN PRIETO
PEDIATRIA
2009




INTRODUCCION


La enterocolitis Necrotizante es una enfermedad que genera una elevada mortalidad y que se presenta no sólo en el recién nacido de bajo peso y el prematuro, sino también en lactantes y aún en adultos.

La ECN es la respuesta inflamatoria aguda del intestino desencadenado por diversas noxas, principalmente de origen infeccioso cuyo final común es la isquemia y necrosis del intestino.

Su origen y patogenia están relacionados con múltiples factores, entre los que se encuentran la prematuridad o bajo peso al nacer, los fenómenos hipóxico-isquémicos relacionados o no con el embarazo y el parto, las malformaciones cardiovasculares, el shock hipovolémico y la enfermedad diarreica aguda. La ausencia de lactancia materna exclusiva y la introducción de fórmulas entérales hiperosmolares condicionan el desarrollo de la entidad en pacientes con riesgo.

En relación con el cuadro clínico, la enterocolitis se puede presentar precozmente con vómitos como único síntoma y pasar por diferentes estadios hasta evolucionar hacia un cuadro de sepsis con shock séptico. Esto produce una alta mortalidad por una respuesta inflamatoria sistémica desorganizada y al fenómeno de traslocación bacteriana al que se puede asociar fallo multiorgánico.


EMBRIOLOGIA DEL TRACTO GASTROINTESTINAL5

Por el plegamiento céfalo caudal y lateral del embrión, una porción de la cavidad del saco vitelino revestida por endodermo queda incorporada al embrión para formar el intestino primitivo. Las otras dos porciones de la cavidad revestida por endodermo, el saco vitelino y la alantoides, permanecen en posición extraembrionaria.

Tanto en el extremo cefálico como en la porción caudal del embrión, el intestino primitivo forma un tubo ciego, el intestino anterior y el intestino posterior. La parte media del intestino; conserva por un tiempo su comunicación con el saco vitelino a través del conducto onfalomesentérico.
Fig. 1.

Se estudia el desarrollo del intestino primitivo y sus derivados en cuatro Partes:
El intestino faríngeo o faringe. El intestino anterior, situado caudalmente en relación con el tubo faríngeo, y que llega caudalmente hasta el origen del esbozo hepático. El intestino medio, que comienza caudalmente al esbozo hepático y se extiende hasta el sitio donde, en el adulto, se encuentra la unión de los dos tercios derechos con el tercio izquierdo del colon transverso. EI intestino posterior, que va desde el tercio izquierdo del colon transverso hasta la membrana cloacal.
El endodermo forma el revestimiento epitelial del aparato digestivo y da origen al parénquima de glándulas como el hígado y el páncreas. Los componentes muscular, peritoneal y el tejido conectivo de la pared del intestino derivan de la hoja esplácnica del mesodermo. La diferenciación de varias regiones del intestino y sus derivados depende de una interacción reciproca entre el endodermo (epitelio) del tubo digestivo y el mesodermo esplácnico que lo rodea. EI mesodermo determina el tipo de estructura que se puede formar, como en el caso del colon de la región del intestino posterior, probablemente a través de un código HOX similar al que establece el eje corporal.

El tubo intestinal en parte se halla suspendido de la pared corporal dorsal y ventral por medio de mesenterios, capas dobles de peritoneo que en vuelven un órgano y lo conectan con la pared del cuerpo. Se dice que estos órganos son intraperitoneales, en tanto que los que se encuentran contra la pared corporal posterior y están cubiertos por peritoneo en su superficie anterior únicamente, se dice que son retoperitoneales. Los ligamentos peritoneales están constituidos por capas dobles de peritoneo que van desde un órgano a otro, o desde un órgano a la pared corporal. A través de los mesenterios y los ligamentos transcurren los vasos sanguíneos y linfáticos y los nervios que van hacia las vísceras abdominales o salen de ellas.


Fig. 2. A. La cavidad intraembrionaria; rodeada por las hojas esplácnica y somática del mesodermo lateral, se halla en comunicación amplia con la cavidad extraembrionaria. B. La cavidad intraembrionaria está perdiendo su amplia conexión con la cavidad extraembrionaria. C. Al final de la cuarta semana, las hojas del mesodenno esplácnico están fusionadas en la línea media y constituyen una membrana de doble capa entre las mitades derecha e izquierda de la cavidad abdominal.
El intestino anterior, el medio y el posterior se encuentran en amplia comunicación con el mesénquima de la pared abdominal posterior. En la quinta semana de la gestación, el puente de tejido que los conecta se ha comprimido y la porción caudal del intestino anterior, el intestino medio y una parte importante del intestino posterior están suspendidos desde la pared abdominal por el mesenterio dorsal, que se extiende desde el extremo inferior del esófago hasta la región cloacal del intestino posterior. En la región del estómago recibe el nombre de mesogastrio dorsal o epiplón mayor; en la región del duodeno se denomina mesoduodeno dorsal y en la del colon mesocolon dorsal.


INTESTINO ANTERIOR

ESOFAGO
En la cuarta semana del embrión, surge el divertículo respiratorio en la pared ventral del intestino anterior. El divertículo se separa poco a poco de la porción dorsal del intestino anterior por medio del tabique traqueoesofágico. Haciendo que el intestino anterior quede dividido por una porción ventral y una dorsal que es el esófago.

Fig. 3. Dibujos de embriones en la cuarta (A) y la quinta (B) semanas de desarrollo en los que se evidencian la formación del aparato gastrointestinal.

ESTOMAGO
Surge como una dilatación fusiforme del intestino anterior en la cuarta semana. En las semanas próximas varía su aspecto y posición, por las diferencias en la rapidez de crecimiento de diversas regiones de su pared, y de cambios en la posición de los órganos adyacentes.
Los cambios de posición del estómago se explican fácilmente suponiendo que efectúa una rotación alrededor de dos ejes: uno longitudinal y otro antero posterior.
Alrededor del eje longitudinal, el estómago efectúa una rotación de 90° en sentido de las manecillas del reloj, de modo que el lado izquierdo se orienta hacia adelante y el lado derecho hacia atrás. Ocasionando que el nervio vago izquierdo inerve la pared anterior; y el nervio vago derecho inerve la pared posterior. Durante esta rotación la pared posterior original del estómago crece con más rapidez que la porción anterior, causando la formación de las curvaturas mayor y menor.

Fig. 4. Rotación del estomago alrededor del eje longitudinal.

Luego ocurre una rotación alrededor de su eje anteroposterior, desplazando la porción Pilarica hacia la derecha y arriba y la porción cardiaca o cefálica se mueva a la izquierda y abajo

Fig. 5. Rotación del estomago al rededor del eje anteroposterior.

Como consecuencia de la rotación del estómago alrededor de su eje anteroposterior, el mesogastrio dorsal sobresale en dirección descendente.

Fig. 6.A El mesogastrio dorsal sobresale del lado izquierdo del estómago, donde forma parte del borde de la bolsa omental. B. El epiplón mayo cuelga suspendido de la curvatura mayor del estómago por delante del colon transverso.

Continúa su crecimiento en esta dirección para formar un saco de doble capa que se extiende sobre el colon transverso y las asas del intestino delgado, éste es el epiplón mayor, cuyas capas se fusionan más adelante para formar una lámina única que cuelga de la curvatura mayor del estómago. La capa posterior del epiplón mayor también se fusiona con el mesenterio del colon transverso.
El epiplón menor y el ligamento falciforme se forman a partir del mesogastrio ventral, que deriva del mesodermo del septum transversum.

DUODENO
Se compone por la parte Terminal del intestino anterior y la porción cefálica del intestino medio. Con la rotación del estomago, el duodeno adopta la. Forma de un asa en C, y gira a la derecha, esto sumado al rápido crecimiento de la cabeza del páncreas, hace que el duodeno se desplace de su posición inicial en la línea media hacia el lado izquierdo de la cavidad abdominal.
Durante el segundo mes se oblitera la luz del duodeno, por proliferación de las células de sus paredes. Sin embargo, después vuelve a canalizarse. Dado que el intestino anterior es irrigado por el tronco celiaco y el intestino medio por la arteria mesentérica superior, el duodeno recibe ramas de las dos arterias.

INTESTINO MEDIO
En el embrión de 5 semanas, el intestino medio está suspendido de la pared abdominal dorsal por un mesenterio corto y comunica con el saco vitelino por el conducto onfalomesentérico. En el adulto, el intestino medio comienza inmediatamente distal a la desembocadura del conducto calédoco en el duodeno y termina en la unión de los dos tercios proximales del colon transverso con el tercio distal. En toda su extensión el intestino medio está irrigado par la arteria mesentérica superior.

Fig. 7. Embrión durante la sexta semana de desarrollo, que muestra la irrigación de los segmentos del intestino y la formación y rotación del asa intestinal primitiva. La arteria mesentérica superior irriga el intestino medio, el tronco celiaco y la mesentérica inferior irriga el intestino anterior.

El desarrollo del intestino medio se caracteriza por el alargamiento rápido del intestino y su mesenterio, lo cual forma el asa intestinal primitiva. En su vértice, el asa se mantiene en comunicación con el saco vitelino por medio del conducto onfalomesenterico. La rama cefálica del asa se convierte en la porción distal del duodeno, el yeyuno y parte del íleo la rama caudal se convierte en la porción inferior del ileon, el ciego y el apéndice, el colon ascendente y los dos tercios proximales del colon transverso.

HERNIA FISIOLOGICA
El progreso del asa intestinal primitiva se caracteriza por su alargamiento rápido, sobre todo de la rama cefálica. Como consecuencia de este crecimiento rápido y el simultáneo aumento de volumen del hígado, la cavidad abdominal resulta temporalmente demasiado pequeña para contener las asas intestinales. Las cuales se introducen en el celoma extraembrionario del cordón umbilical durante la sexta semana de desarrollo, formando así la hernia.
Fig. 8. hernia de asas intestinales en embrión de 8 semanas.

ROTACION DEL INTESTINO MEDIO
El asa intestinal primitiva rota sobre un eje constituido por la arteria mesentérica superior, la rotación se hace en dirección antihoraria y abarca casi 270 grados: sumado a esto, también se experimenta un alargamiento del asa del intestino delgado, yeyuno e ileon formando asas enrolladas; también el intestino grueso sufre un alargamiento.
Fig. 9. asas después de la rotación de 270 grados, obsérvese la posición definitiva de la s asas intestinales en A y B.
RETRACCION DE LAS ASAS HERNIADAS
En la décima semana las asas intestinales herniadas inician su camino de vuelta a la cavidad abdominal. El segmento proximal del yeyuno es el primero en volver a la cavidad abdominal y se ubica al lado izquierdo Las asas que penetran ulteriormente se disponen cada vez más hacia la derecha. El esbozo del ciego surge en la sexta semana como una dilatación cónica pequeña de la rama caudal del asa intestinal primitiva y es la última parte del intestino que vuelve a la cavidad abdominal. Por un tiempo se sitúa en el cuadrante superior derecho, inmediatamente por debajo del lóbulo derecho del hígado y luego desciende a la fosa iliaca derecha y forma el colon ascendente y el Angulo hepático en el lado derecho de la cavidad abdominal. En este proceso el extremo distal del esbozo del ciego da origen a un divertículo de pequeño calibre, que es el apéndice.

Fig. 10. Etapas del desarrollo del ciego y el apéndice. A. a las 7 semanas, B. a las 8 semanas, C. En el neonato.

Gracias a que el apéndice se desarrolla en el curso del descenso del colon, es evidente que su situación final esté con frecuencia por detrás del ciego o el colon. Esta posición del apéndice se dice que es retrocecal o retrocólica.

Fig. 11. Diferentes posiciones del apéndice

MESENTERIOS DE LAS ASAS INTESTINALES
El mesenterio propiamente dicho gracias a los cambios de rotación y enrollamiento de la asas tiene varios cambios; Cuando el extremo caudal del asa se desplaza hacia el lado derecho de la cavidad abdominal, el mesenterio dorsal
Se enrosca alrededor del sitio de origen de la arteria mesentérica superior, y después, cuando las porciones ascendente y descendente del colon adoptan su posición definitiva, sus mesenterios se ven comprimidos contra el peritoneo de la pared abdominal posterior y luego de que estas capas se fusionan, el colon ascendente y el descendente quedan fijados de manera permanente en posición retroperitoneal. Sin embargo, el apéndice, el extremo inferior del ciego y el colon sigmoide conservan su mesenterio libre.
Fig. 12. Vista frontal de las asas intestinales con el epiplón mayor (A) y después de haber sido extirpado éste (B). Las áreas grisadas representan partes del mesenterio dorsal que se fusionan con la pared abdominal posterior.

El mesocolon transverso se fusiona con la pared posterior del epiplón mayor y mantiene su movilidad, la línea de inserción se extiende desde el ángulo hepático del colon ascendente hasta el ángulo esplénico del colon descendente.
El mesenterio de las asas yeyuno ileales en un período inicial se continúa con el del colon ascendente. Cuando el mesenterio del mesocolon ascendente se fusiona con la pared abdominal posterior, el mesenterio de las asas yeyuno ileales se inserta en una nueva línea que va desde la región en que el duodeno se vuelve intraperitoneal hasta la unión ileocecal.

INTESTINO POSTERIOR
Este intestino da origen al tercio distal del colon transverso, el colon descendente, el sigmoide, el recto y la porción superior del conducto anal. El endodermo del intestino posterior forma el revestimiento interno de la vejiga y de la uretra.
La porción Terminal del intestino posterior se continúa con la región de la cloaca, el primitivo conducto anorrectal; el alantoides se continúa con la porción anterior del seno urogenital primitivo.
La cloaca es una cavidad tapizada de endodermo que esta revestida en su límite ventral por ectodermo superficial. Una capa de mesodermo, el tabique urorrectal, separa la región entre el alantoides y el intestino posterior. Este tabique deriva de la fusión del mesodermo que cubre el saco vitelino con el que rodea el alantoides.
Como el embrión crece y continúa el plegamiento caudal, el extremo del tabique urorrectal se aproxima hasta ubicarse cercano a la membrana cloacal, aunque las dos estructuras nunca toman contacto. Al final de la séptima
Semana la membrana cloacal se rompe, originando la abertura anal para el intestino posterior y un orificio ventral para el seno urogenital. Entre los dos orificios, el extremo del tabique urorrectal forma el cuerpo perineal.
En este momento, la proliferación del ectodermo cierra la región más caudal del canal anal. Durante la novena semana esta región se recanaliza. En consecuencia la porción caudal del conducto anal es de origen ectodérmico y esta irrigada por las arterias réctales inferiores, ramas de las arterias pudendas internas. La porción craneal del canal anal se origina en el endodermo y es vascularizada por la arteria rectal superior una continuación de la arteria mesentérica inferior.
Fig. 13. Región de la cloaca en embriones en etapas sucesivas de desarrollo. A. El intestino posterior se continúa con la porción posterior de la cloaca, el futuro conducto anorrectal; el alantoides se continúa con la porción anterior, el futuro seno urogenital. El tabique urorrectal se forma por la fusión del mesodermo que cubre el alantoides y el saco vitelino. B. Como continúa el plegamiento caudal del embrión, el tabique urorrectal se desplaza hasta acercarse a la membrana cloacal, sin embargo éste nunca contacta con esta estructura. C. El alargamiento del tubérculo genital empuja a la porción urogenital de la cloaca hacia adelante; la ruptura de la membrana cloacal produce un orificio para el intestino posterior y uno para el seno urogenital. El extremo del tabique urorrectal forma el cuerpo perineal.














Anatomía6

INTESTINO DELGADO
Histología del intestino delgado
La función más importante y para la que se ha especializado la mucosa intestinal es la de digestión y absorción de nutrientes, por lo tanto debe aumentar la superficie de la luz intestinal de la siguiente manera: a) realiza pliegues circulares, válvulas de kerckring, estas se ven a simple vista, son pliegues permanentes formados por mucosa y submucosa, b) vellosidades intestinales, que miden de 0.5 a 1 mm proporcionando la apariencia aterciopelada del intestino, c) Criptas de Lieberkühn, que son glándulas tubulares situadas entre las vellosidades. En el fondo de estas criptas aparecen las células de Paneth. Las células de Paneth secretan factores de crecimiento, enzimas digestivas y péptidos antimicrobiales como las criptidinas hacia la luz de la cripta.
El epitelio de la mucosa intestinal está formado por diferentes células entre ellas se encuentran las células absorbentes o entericitos: en la membrana plasmática de estas células, en el polo de la luz intestinal, presentan múltiples vellosidades que dan el típico aspecto de ribete en cepillo al microscopio óptico, las células caliciformes: que secretan mucina o moco, las células endocrinas: también llamadas células de los gránulos basales, las células indiferenciadas: responsables de la renovación, las células de Paneth: que producen lisozimas, que son defensivas, antibacterianas.
La lámina propia posee tejido conectivo suelto, con vasos y nervios. Esta posee una población de linfocitos y fibras musculares lisas que provienen de la capa muscular de la mucosa. Denominado músculo de Brucke, es el músculo motor de las microvellosidades. Las microvellosidades poseen un vaso linfático en el centro, denominado conducto lacteal o quilífero central. Se encuentra en todo corte transversal de la microvellosidad. El revestimiento del quilífero es discontinuo. El glicocálix tiene un papel fundamental en el último proceso de degradación. De los elementos absorbidos, las grasas van al quilífero central, y las demás a la sangre. El duodeno presenta glándulas que secretan una mucina que neutraliza el pH ácido del quimo.
Es característica del tubo digestivo la presencia de MALT, tejido linfoide asociado a mucosa. Este tejido linfoide se encuentra en la lámina propia de la mucosa. Por lo general es un tejido linfoide difuso o nodular. Allí se encuentran generalmente plasmocitos. En el íleon el tejido linfoide se encuentra generalmente dispuesto en placas, denominadas placas de Peyer. El nódulo linfático produce una modificación en el epitelio de revestimiento. Las glándulas características de la submucosa del duodeno son las glándulas de Brunner.
El número de células caliciformes va aumentando en dirección hacia el recto, desde el duodeno, a diferencia de las células absortivas que disminuyen en esta dirección. En el estómago no hay células caliciformes, ya que el epitelio de la zona es mucígeno.

Función del intestino delgado
La absorción de los nutrientes necesarios para el cuerpo humano es la principal función del intestino delgado. En el estómago se crea el quimo, el bolo alimenticio es mezclado con el ácido clorhídrico y por medio de movimientos peristálticos se mezcla con las secreciones biliar y pancreática además de la propia secreción duodenal y de esta manera proteger las capas del intestino delgado ya que este tiene un pH ácido, y así el quimo es llevado al duodeno. Este es un tubo de unos seis metros, en los que se completa el proceso de la digestión. El quimo se transforma en quilo y se absorben las sustancias útiles. La digestión y de la absorción de nutrientes dependen en gran medida de la interacción del alimento con las paredes intestinales, entonces entre mayor sea el área y la superficie de contacto será mejor la digestión y absorción de los alimentos. Por lo anterior resulta la característica morfológica más importante del intestino delgado, la presencia de numerosos pliegues que amplifican la superficie de absorción: a) pliegues circulares, b) vellosidades intestinales de 0,5 mm de altura y c) microvellosidades en las células epiteliales. Aproximadamente la superficie de absorción del intestino delgado es de 200 en el humano adulto.

Fig. 14. Intestino delgado, anatomía.

Forma y relaciones del intestino delgado
El duodeno se caracteriza por su relación con el estómago, hígado y páncreas, pero el yeyuno e íleon son más difíciles de distinguir, y no hay una separación exacta entre los dos. Se pueden distinguir porque el yeyuno tiene mayor diámetro que el íleon (3 centímetros el yeyuno, 2 cm el íleon), El yeyuno tiene más pliegues circulares, más vellosidades intestinales que son más finas, mientras que el íleon tiene menor cantidad, en cambio, en el íleon los folículos linfoides (placas de Peyer) y la irrigación vascular en forma de arcadas son mayores, que en el yeyuno. Además sus paredes son más delgadas y menos vascularizadas. Tanto el yeyuno como el íleon ocupan el espacio infracólico, aunque el yeyuno se sitúa un poco más arriba y a la izquierda que el íleon. En general, las asas yeyunales son de dirección horizontal, mientras que las ileales son de dirección vertical. El íleon terminal que desemboca en el ciego por medio de la válvula ileocecal, este es el final del intestino delgado.
La pared intestinal está constituida además de las capas usuales de mucosa, submucosa, muscular y serosa; de acúmulos de tejido linfoide que alcanzan hasta la submucosa. Estos se ubican en el borde antimesentérico y su número es de 30 ó 40, y hasta 2,5 cm de diámetro.
El intestino delgado queda unido a la pared posterior a través de la raíz del mesenterio. Esta unión del mesenterio a la pared posterior inicia a nivel de la vértebra L2, cruza el gancho del páncreas (por donde penetra la arteria mesentérica superior), cruza delante de la cava inferior, sigue externamente a los vasos ilíacos comunes y externos y termina en la fosa ilíaca derecha, a nivel del promontorio, lateral a la articulación sacroilíaca derecha, a unos 6 cm, de la línea media.



Fig. 15. Estructura de la pared intestinal.

Irrigación arterial del intestino delgado
La irrigación se da a partir de la arteria mesentérica superior, rama de la aorta, que transita dentro del mesenterio y de la que nacen las arterias pancreáticoduodenales inferiores. Luego emite, ramas yeyunales y ramas ileales. Estos ramos yeyunales e ileales forman arcadas arteriales que se anastomosan unas con otras. Se forman arcadas de primer orden, de segundo orden e incluso de tercer orden en el íleon. Por último, origina la arteria ileocólica, que termina dando cuatro ramas: a) cólica ascendente que sube por el colon ascendente, b) cecal anterior, c) cecal posterior, y d) arteria apendicular para el apéndice. Otras ramas de la arteria mesentérica superior salen hacia el ángulo derecho de colon: cólica derecha y finalmente para la parte proximal del colon transverso, la arteria cólica media, que se anastomosa con la anterior. Por lo tanto, la arteria mesentérica superior irriga todo el yeyuno, el íleon y la mitad derecha del intestino grueso incluyendo el apéndice.

Drenaje venoso
El drenaje venoso es muy similar al anterior, transcurriendo hacia la vena mesentérica superior, principal constituyente de la vena porta, junto con la vena mesentérica inferior y la vena esplénica.



Intestino Grueso
La penúltima porción del tracto digestivo es el intestino grueso, formado por el ciego, el colon, el recto y el canal anal. El intestino delgado se une al intestino grueso en el abdomen inferior derecho a través de la papila íleal. El intestino grueso es un tubo muscular que mide aproximadamente un metro y medio de largo. La primera porción del intestino grueso se llama ciego. El intestino grueso continúa absorbiendo agua y nutrientes minerales de los alimentos y sirve como área de almacenamiento de las heces.
El colon se divide en cuatro secciones: a) el colon ascendente: inicia en el área de unión con el intestino delgado. El colon ascendente se extiende hacia arriba por el lado derecho del abdomen, b) el colon transverso: se extiende por el abdomen, del lado derecho hacia el lado izquierdo. Sus dos extremos forman dos flexuras que se llaman: ángulo cólico derecho, que es la unión del colon ascendente con el colon transverso y el ángulo cólico izquierdo, que es la unión del colon transverso con el colon descendente, c) el colon descendente: continúa hacia abajo por el lado izquierdo, y por ultimo d) el colon sigmoide: este se une al recto que va a desemboca en el canal anal.


Fig.16. Anatomía del intestino grueso.
Anatomía del intestino grueso
El intestino grueso inicia en la papila íleal, en el ciego, que es el apéndice primitivo. El ciego es intraperitoneal, así como el apéndice vermiforme. El colon ascendente se une a la pared posterior y se convierte secundariamente en retroperitoneal. En la base del hígado, el colon cambia de dirección en el ángulo cólico derecho y se convierte en colon transverso, que está suspendido con una longitud variable, unido a la pared abdominal posterior por el mesocolon transverso. Vuelve a cambiar de dirección en el ángulo cólico izquierdo, y pasa a colon descendente, que también está unido a la pared abdominal posterior.
El colon se encuentra ampliamente colonizado por bacterias comensales que sintetizan vitamina K y ácido fólico como: Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Streptococcus fecalis, Clostridium perfringens. Esta flora del intestino grueso es importante para la conversión del almidón y sus derivados a d-glucosa para su posterior absorción, en el proceso es liberado gas metano CH4, que va a ser absorbido en función a las necesidades fisiológicas como cadenas de ácidos grasos.

Relaciones de las porciones del intestino grueso
El ciego es el primer segmento del intestino grueso. Casi siempre es intraperitoneal. En la conversión a colon ascendente se transforma en retroperitoneal. Por ello se forman unos recesos en el arranque del mesoapéndice y unión ileocecal. La papila íleal se encuentra en el lugar en donde el íleon terminal se va a unir al ciego. Esta desembocadura se realiza por medio de una abertura longitudinal rodeada de músculo circular. Posiblemente tiene como función retrasar el progreso del contenido intestinal hacia el intestino craso.
El apéndice vermiforme es un divertículo u órgano vestigial que aparece en el intestino grueso, en la región del ciego, y posee un abundante infiltrado de células linfoides. Tiene una longitud variable, de 2 a 15 cm, en promedio 9 cm, y se va a ubicar en el abdomen a nivel ventromedial al ciego, retrocecal, subhepático, etc. Esta ubicación depende en gran medida de la amplitud del mesoapéndice. Debido a la frecuencia con la que este apéndice se inflama, es importante su diagnostico ya que produce apendicitis aguda, y si derrama su contenido a la cavidad abdominal, se puede complicar en peritonitis. El apéndice no tiene funciones digestivas conocidas, aunque es un sitio donde se cumplen respuestas inmunes.
El colon ascendente se extiende desde el ciego hasta el ángulo cólico derecho, en la impresión cólica en la cara inferior del hígado, se forma el ligamento hepatocólico. Se relaciona con las asas de intestino delgado, riñón derecho, y porción descendente del duodeno, además de las estructuras musculares de la pared posterior: músculos psoas, cuadrado lumbar, transverso del abdomen, nervio femoral, cutáneo femoral lateral, ilio-hipogástrico, ilio-inguinal y génito femoral: vasos gonadales, arteria ilíaca interna y hueso ilíaco, completando las relaciones.
El colon transverso transcurre desde el ángulo cólico derecho hasta el ángulo cólico izquierdo. Sostenido por el mesocolon transverso. Su borde de inserción pasa a lo largo de la cabeza y cuerpo del páncreas. Su fusión con el omento mayor determina sus relaciones anatómicas: hígado, estómago, porción descendente del duodeno, páncreas, bolsa omental, bazo. Un repliegue de peritoneo, el ligamento frenocólico une el diafragma con el ángulo cólico izquierdo.
El colon descendente posee unas relaciones muy parecidas a las del colon ascendente en cuanto a la pared abdominal. Progresivamente se inclina hacia la línea media para continuarse con el colon sigmoide, por una especie de “S” que hace el colon antes de continuarse con el recto a nivel de S3. El colon sigmoide tiene mesocolon propio, con vértice hacia la bifurcación de la arteria ilíaca común izquierda. Luego esta arteria se bifurca en dos partes para cada una de las curvas del colon sigmoide. El mesocolon sigmoide se relaciona en la parte posterior con órganos de la cavidad pélvica, el uréter, el músculo piriforme y la arteria ilíaca interna.


Fig. 17. Unión íleo cecal.

Irrigación del intestino grueso
La parte derecha del intestino grueso esta irrigado por ramas de la arteria mesentérica superior. A partir de la mitad del colon transverso, la parte izquierda recibe ramas de la arteria mesentérica inferior, a) arteria cólica izquierda, b) arterias sigmoideas, c) la rama terminal es la arteria rectal superior. Las ramas de la mesentérica superior e inferior se anastomosan en el colon transverso. Las venas llevan un curso análogo al de las arterias y confluyen en la vena mesentérica inferior, que se une a la vena esplénica y mesentérica superior para formar la vena porta hepática.

Histología del intestino grueso
Este intestino no presenta glándulas, ni microvellosidades, ni pliegues circulares. En la túnica serosa presenta, evaginaciones. Una evaginación llena de tejido adiposo constituye un apéndice omental. En el intestino grueso hay una gran cantidad de células exocrinas que son las células caliciformes. Las poblaciones celulares epiteliales son las mismas del intestino delgado. Los ganglios interparietales parasimpáticos tienen en su interior neuronas estrelladas eferentes multipolares heterópodas.

Inervación del intestino grueso
Esta inervación es doble, con un sistema intrínseco y uno extrínseco. El sistema nervioso intrínseco contiene las porciones correspondientes del plexo mientérico, que forman parte del sistema nervioso entérico, este está constituido por el plexo submucoso que está ubicado en la capa submucosa, es sensitivo. El plexo mientérico dirige el peristaltismo intestinal, está localizado entre el estrato muscular longitudinal y el estrato muscular circular, es motor. El plexo subseroso es el más superficial y está cubierto por el peritoneo. El sistema nervioso extrínseco contiene fibras parasimpáticas provenientes del plexo celiaco, que activan el peristaltismo, también contiene fibras simpáticas que inhiben las contracciones intestinales.



EPIDEMIOLOGÍA

Esta enfermedad habría sido descrita ya en 1838 por Simpson, quien presento 25 casos de peritonitis no explicada; pero fue Genersich, en 1891, quien presento el primer caso de un RN, con el cuadro clínico y anatomopatologico de la ECN. Aparece la indicación operatoria con la primera sobrevida en 1943. Numerosas publicaciones aparecen posteriormente relacionando el cuadro con otras patologías abdominales. Solo en 1964 se la describe como un cuadro con características clínicas, radiológicas y anatomopatologicas bien definidas y desde entonces se proponen múltiples teorías para explicar su etiología.
La incidencia y prevalencia de ECN varía geográficamente entre los países e incluso se pueden hallar marcadas diferencias en el número de casos reportados por los hospitales de una misma ciudad.2 Algunos datos epidemiológicos mundiales informan una frecuencia global de 3-5% de las hospitalizaciones en UCI-neonatales. Esta frecuencia es inversamente proporcional a la edad gestacional del recién nacido, con un rango entre 7% a 10% de todos los recién nacidos pretermito alcanzando 10% en los menores de 1.500 gramos. La incidencia de la ECN en neonatos con muy bajo peso al nacer puede ser muy fluctuante hallándose incidencias de 7,7% en Estados Unidos, 1-2% en Japón, 10% en Grecia y 14% en Argentina.1 En un estudio de la Dra. Hoyos en Colombia encontró entre 1.282 neonatos hospitalizados en 1999, un 6,6% de enterocolitis necrotizante. La incidencia es de 1 a 3 por cada 1000 recien nacidos vivos.7
Es una patología que afecta típicamente a prematuros, con un aumento de la incidencia en el grupo de los menores de 1.500 g hasta un 2 a 10%, según los hospitales. La edad gestacional media oscila en torno a las 31semanas, con un peso medio al nacimiento de 1.460 g. La aparición de ECN disminuye conforme aumenta la edad gestacional, si bien un 13% de los casos corresponde a RN a término. En este grupo típicamente existe alguna patología asociada. No se ha comprobado la existencia de predominancia racial, sexual o social. La mayor parte de los casos de ECN se presentan de manera esporádica. Sin embargo, surge también en brotes epidémicos temporales y geográficos en los cuales se encuentran características diferentes, como mayor peso al nacimiento, menor número de complicaciones y tasa inferior de mortalidad. La edad de inicio de la enfermedad y la gravedad del cuadro tienen relación inversa con el peso y la edad gestacional, con una mortalidad entre el 9-28% en las series publicadas a partir de 1990. En los últimos años se ha evidenciado una disminución de la mortalidad por ECN, debido probablemente a una mejoría general del cuidado neonatal, al haber establecido pautas de alimentación estandarizadas en los RN pretérmino y de bajo peso y a la instauración de protocolos diagnóstico-terapéuticos.
Los reportes de incidencia y prevalencia se pueden ver afectados por la forma de diagnóstico. Se debe tener en cuenta que en ocasiones los casos sospechosos de ECN no son tenidos en cuenta en los informes de incidencia.
La ECN tiene una mortalidad que oscila entre el 9% - 28% y alcanza hasta el 87% en estadios avanzados de la enfermedad. Por ejemplo, en Chile la mortalidad reportada varía entre 5,5% de los RN con ECN, alcanzando la mortalidad quirúrgica entre un 16 y un 90%." La mortalidad se relaciona con la edad gestacional, presentándose la mayor parte de los casos en neonatos prematuros con pesos menor de 750 gramos. En este grupo poblacional el porcentaje de fallecimientos oscila entre el 45% y el 100% de los recién nacidos que ingresan a las UCI-neonatales. La ECN requiere intervención quirúrgica en el 20 al 40% de los casos, con una mortalidad postquirúrgica de entre 20 y 50%.1
Raza, aunque algunos estudios indican una mayor frecuencia en los recién nacidos negros que en los blancos, otros estudios no muestran ninguna diferencia basada en la raza.2
Sexo la mayoría de los estudios indican que los bebés varones y mujeres se ven igualmente afectados.2
Los bebés con ductus arterioso están en mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, especialmente si se intenta cierre farmacológico. Estos niños pueden desarrollar la enfermedad antes de que los niños sin el conducto arterioso permeable.2




ETIOLOGIA1

Actualmente se acepta un mecanismo multifactorial en un huésped predispuesto. Entre los factores propuestos implicados en la patogénesis de la ECN se han descrito la prematuridad, alimentación láctea, inestabilidad hemodinámica, infección y alteración de la mucosa intestinal. Sólo la prematuridad y la alimentación láctea tienen una base epidemiológica consistente.
La mayoría de casos de ECN tiene lugar en RN menores de 34 semanas de edad gestacional que han recibido alimentación enteral. La predisposición de estos niños pudiera explicarse por la inmadurez de su tracto gastrointestinal con función luminal limitada que conlleva una absorción parcial de carbohidratos y grasas así como proliferación bacteriana, mayor permeabilidad de la mucosa e hipomotilidad. Junto a ello, existe inmadurez de los sistemas defensivos sistémicos y de la mucosa intestinal, entre otros la IgA secretora y la barrera de mucina. Se ha especulado la posibilidad de un efecto protector de los glucocorticoides administrados prenatalmente. Sin embargo, no ha podido demostrarse más que una tendencia no significativa.
Ni la toma trófica ni el ritmo de incremento de la toma o la edad de inicio del aporte enteral se asocian al riesgo de ECN. Por el contrario, se ha descrito un efecto protector de la leche materna en comparación con diferentes fórmulas artificiales. Otros factores predisponentes propuestos son la administración de soluciones hiperosmolares irritantes, ya sean fármacos, contrastes o fórmulas. Asimismo, existen diferentes situaciones clínicas relacionadas con la aparición de ECN, con la isquemia como denominador común, entre ellas, la asfixia perinatal, persistencia de ductus arterioso, apneas, hipotensión, falla cardíaca, canalización de arteria umbilical, policitemia, y con antecedente de exposición a cocaína. No obstante, no se ha podido demostrar la implicación de la inestabilidad hemodinámica en la patogénesis de la ECN. El papel de los gérmenes gastrointestinales, se ha propuesto como un mecanismo etiopatogénico importante en los brotes de ECN. Aproximadamente un 20-30% de los casos de ECN se asocia a bacteriemia y se han aislado gérmenes típicos del tracto distal gastrointestinal en sangre y peritoneo de niños con ECN, como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas o Clostridium difficile. En casos esporádicos se han aislado virus u hongos. En el resto de casos no se aísla ningún patógeno. El daño producido por la isquemia, agentes infecciosos o irritantes de la mucosa viene agravado por mediadores inflamatorios, entre los que destacan el Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que es una citoquina pro-inflamatoria que se sintetiza y secretada por la activación de macrófagos y otras células inflamatorias. Su presencia se asocia aparición de shock y lesión tisular, dando lugar a importantes necrosis intestinales y producción de plaquetas. La interleukina 6 (IL6-) y el factor activador de las plaquetas (PAF), este último es un potente mediador inflamatorio que se produce por la mayoría de las células y tejidos que puede causar lesiones de células epiteliales y la muerte celular programada (apoptosis). Se ha encontrado que el PAF desempeña un papel importante en el inicio de la respuesta inflamatoria en el intestino, así como el pulmón, riñón, corazón y otros órganos. La actividad de PAF ya sea local o sistémica está fuertemente regulada por la síntesis de la enzima fosfolipasa A2 (PLA2), y la degradación de la enzima FAP-acetylhidrolasa (FAP-AH). El PAF inicia la respuesta inflamatoria, por la activación de los receptores PAF que están presentes en la mayoría de tejidos, pero se encuentran en concentraciones más altas en el epitelio intestinal, lo que indica que la activación del PAF puede afectar más potentemente el intestino y producir lesiones isquémicas y necrosis intestinal inicialmente. Los niveles del PAF en los recién nacidos prematuros aumentan con la alimentación enteral, y son más elevados en los lactantes que posteriormente desarrollar ECN. En el plasma los niveles del PAF en ECN son más elevados en comparación con los RN que cursan con enfermedades respiratorias. La presencia de (FAP-AH) reduce la incidencia de ECN, se sabe que la enzima PAF-AH está presente en la leche materna, pero no en fórmulas comerciales, por esta razón la leche materna está asociada con una menor incidencia de la enfermedad. En un RN los niveles de FAP-AH son muy bajos en comparación con niños mayores, esto indica que los recién nacidos están expuestos a altos niveles de PAF debido a su incapacidad para metabolizar este mediador inflamatorio. En resumen, el PAF podría ser uno de los primeros mediadores que se estimula en el intestino de prematuros en favor de la respuesta inflamatoria en el inicio de ECN. Pueden contribuir al desarrollo de ECN fármacos o situaciones que afecten a las citoquinas o a los radicales libres de oxígeno, como son el déficit de magnesio o cobre, la administración de vitamina E en niños con niveles altos de tocoferol o el óxido nítrico.

FACTORES DE RIESGO
Los factores de riesgo que más comúnmente se han implicados en el desarrollo de NEC incluyen la prematuridad, administración enteral agresiva , episodios de asfixia, Policitemia, cateterismo umbilical , cardiopatía congénita, fórmulas hiperosmolares, antecedente de cocaína, síndrome de distrés respiratorio, y pre eclampsia materna.3
La prematuridad es claramente el factor de riesgo más significativo. Por encima del 90% de los neonatos que desarrollan ECN son recién nacidos prematuros. El porcentaje de casos de ECN en RN a término se encuentra solamente entre un 13-20%.Los principales factores de riesgo en RN a término se relacionan con patologías que conllevan a hipoxia.

Factores de riesgo para neonatos pretérmino
Tracto gastrointestinal (TGI) inmaduro Mecanismo de defensa inmaduros
Ductus arterioso persistente
Daño en la mucosa intestinal (hipóxico-isquémico)
Presencia de bacterias en la luz del TGI
Alimentación enteral agresiva
Terapia con indometacina1



Factores de riesgo para neonatos a término

Enfermedad cardiaca congénita
Otras condiciones coexistentes como: hipotiroidismo, gastrosquistis, Síndrome de Down, Policitemia
Condiciones que comprometen la oxigenación y/o flujo sanguíneo en el tracto gastrointestinal, transfusión sanguínea, estrés perinatal.1




FISIOPATOLOGIA9

ANATOMOPATOLOGICA

La ECN se define como necrosis por coagulación e inflamación del intestino del lactante. Aunque puede abarcar todo el trayecto, las zonas más afectadas son íleon y colon proximal. Suele encontrarse intestino dilatado, con paredes muy delgadas y algunas zonas hemorrágicas y con depósito de fibrina. Se encuentran habitualmente perforaciones y zonas de necrosis transmural sobre el sobre el borde antimesentérico. Aparecen también zonas con burbujas subserosas que corresponden a zonas de neumatosis. El hallazgo histológico más frecuente es el de necrosis por coagulación (isquémica) hasta en 75% de los pacientes, que puede ser transmural o limitada a la mucosa. Abundan zonas de hemorragia, inflamación, ulceración y edema. En ocasiones aparecen microtrombos en los vasos de pequeño calibre. Es frecuente el hallazgo de neumatosis cistoide submucosa que se encuentra también a nivel de ganglios mesentéricos. Un pequeño porcentaje presentan signos de inflamación aguda. Los cambios regenerativos, con tejido de granulación y fibrosis son también frecuentes, y si ésta es circunferencial pueden dar lugar a estenosis.8
Aunque la etiología y la patogénesis exacta de ECN sigue siendo difícil de entender, está bien establecido que ECN es una enfermedad multifactorial.
La fisiopatología de la ECN es desconocida y de origen multifactorial en un huésped predispuesto; dado que los recién nacidos prematuros tiene un mayor riesgo de padecerla. Entre los factores implicados se encuentran la presencia de microorganismos, alimentación con formulas lácteas, cualquier condición que lleve a hipoxia o anoxia como: inestabilidad hemodinámica, policitemia, cardiopatía congénita, exanguinotransfusión, presencia de catéteres umbilicales, restricción del crecimiento intrauterino[i], APGAR bajo a los cinco minutos, exposición fetal a la cocaína, y ruptura prematura de membranas. Además la inmadurez del tracto intestinal ha sido implicada en el desarrollo de la ECN ya que se puede originar por un pobre desarrollo de la motilidad intestinal, de la capacidad digestiva, regulación de la circulación, función de la barrera protectora, y la respuesta inmune, lo que resulta en la vía final común, la apoptosis y necrosis intestinal. La inmadurez de estas funciones predisponen al prematuro a producir lesiones intestinales y montar respuestas inmunes inadecuadas frente a esta lesión. Una exagerada respuesta inflamatoria montada anormalmente por el intestino del recién nacido prematuro consistente en la activación de Varios mediadores inflamatorios y vasoactivos incluyendo factor activador de plaquetas (PAF), citocinas, óxido nítrico (NO), la endotelina-1 (ET-1), prostaglandinas, leucotrienos, y especies reactivas de oxígeno (ROS) se considera que desempeñan un papel central y sinérgico en la respuesta inflamatoria como última vía para ECN. Además lesiones gastrointestinales durante el periodo neonatal, siendo una de las principales hipótesis que se ha propuesto. La consiguiente ruptura de la barrera de la mucosa y la disminución de la capacidad de la mucosa para sanar conduce a perpetuar el círculo vicioso resultante ECN graves, shock, sepsis, y a veces la muerte.9
Fig. 18. prematuridad
INMADUREZ EN MOTILIDAD Y DIGESTION INTESTINAL
El desarrollo de la motilidad intestinal inicia en el segundo trimestre y se completa en el tercer trimestre, el complejo motor a lo largo de todo el intestino está presente hasta cerca de las 34 semanas de gestación; en los prematuros no se encuentra el peristaltismo completamente desarrollado, lo cual conlleva a estrés de la barrera intestinal y falla, a demás de las enfermedades maternas que en el feto inducen hipoxia fetal, todo esto al final contribuye a la traslocación bacteriana y a una respuesta inflamatoria sistémica.
La motilidad intestinal es un factor crítico en la limpieza de los antígenos, de la luz intestinal, presentados a la barrera de la mucosa intestinal. El peristaltismo ayuda a la digestión y es un componente importante de la integridad de la barrera epitelial, y disminuye el tiempo en el cual el antígeno interactúa con la superficie del enterocito, también induce una aceleración el proceso por el cual el antígeno y el anticuerpo se eliminan. El tiempo disponible para la absorción depende de la velocidad de contenido luminal.
El complejo motor migratorio impulsa los componentes luminales caudalmente, a lo largo de toda la longitud del intestino delgado. Entre los factores externos que pueden alterar la motilidad se encuentran la hipoxia fetal, y asfixia perinatal, que disminuyen la motilidad intestinal, con una disminución de la propulsión del bolo en el intestino, por ende se considera que hay una mayor probabilidad de acumulación de sustancias nocivas que estarían en contacto con el epitelio y que puede dar lugar a lesión intestinal, esta situación se empeora por la disminución de la digestión y absorción de nutrientes que se produce en el intestino inmaduro. Los prematuros tienen alterados los patrones normales de la actividad peristáltica y en consecuencia se produce el sobrecrecimiento de bacterias anaerobias en el intestino delgado, con mala absorción de nutrientes de la dieta. A demás como los prematuros aun no han desarrollado la capacidad para digerir y absorber nutrientes y moléculas, la digestión incompleta podría contribuir a la lesión intestinal. Lebenthal y Lee encontraron que la función del páncreas exocrino en lactantes es limitada y que la insuficiencia pancreática puede durar hasta el primer año de vida. La falta de estimulación de los ácidos gástricos y secreciones pancreaticobiliares y su resultado, puede afectar negativamente la proteólisis en el intestino, permitiendo una mayor carga antigénica bacteriana. Por lo tanto, el deterioro de la digestión de nutrientes, junto con retraso en el tiempo de tránsito y el sobrecrecimiento bacteriano intestinal podría resultar en lesiones en el huésped inmaduro y en la barrera de defensa.10

FUNCION DE LA BARRERA INTESTINAL INMADURA
En el epitelio intestinal debe existir una simbiosis con las bacterias, manteniendo al mismo tiempo la protección contra posibles patógenos. La función de la barrera intestinal consiste en defensas bioquímicas y estructurales, que son subdesarrollados en el lactante prematuro. El desequilibrio de esta barrera por agentes patógenos como bacterias, o nutrientes parcialmente digeridos podría activar el mecanismo inflamatorio de la delicada submucosa. Esto podría iniciar las lesiones intestinales y la inflamación que caracteriza el cuadro clínico de ECN.

Fig. 19. Función de la barrera intestinal inmadura.

BARRERA ESTRUCTURAL
El desarrollo de la función de barrera del epitelio intestinal, requiere la capacidad de controlar la absorción de nutrientes y secreción fluidos, que madura bajo la influencia de liquido amniótico, desde 26 semanas.
La capacidad secretora de líquidos es especialmente importante para la defensa, ya que ayuda expulsar agentes patógenos no deseados o toxinas de la luz intestinal. La integridad de la barrera intestinal se ve reforzada por una gruesa capa de mucina, secretadas por células caliciformes, que tiene como función la lubricación, protección mecánica y protección contra el ambiente acido dado por el estomago y duodeno, ayuda a la fijación de patógenos como bacterias, virus y parásitos y crea un ambiente propicio para la digestión, ya que inmoviliza las enzimas cerca al epitelio de superficie, previniendo que sean removidas por la peristalsis; Para que la mucina cumpla bien sus funciones también necesita un grado de madurez, este está dado por mayor contenido de sulfato que produce mayor viscosidad, acidez y resistencia contra las enzimas bacterianas.
En un recién nacido prematuro la capa de mucina puede conducir a un aumento de la permeabilidad intestinal y la mejora de la adherencia bacteriana, que podría dar lugar a la predisposición de lesiones por patógenos.
La integridad del epitelio intestinal puede ser regulada por las prostaglandinas, óxido nítrico, y factor de crecimiento epidérmico (FEAG). Las prostaglandinas ayudan a restaurar la barrera y regulación en la función, una firme unión y una buena resistencia de la barrera NO desempeña un papel paradójico en la fisiología intestinal; niveles bajos mejora la mucosa y flujo sanguíneo estos dos son importantes para el mantenimiento de la integridad de la mucosa, los niveles elevados causan efectos citopáticos sobre el epitelio intestinal, esto es mediado por tres mecanismos: directo, atravez de lesiones epiteliales; oxidación de la membrana, la inducción de la apoptosis epitelial y directo daño mitocondrial. Las lesiones intestinales causadas por la producción excesiva del enterocito de NO puede resultar en la injuria de la barrera, que a su ves predispone a los lactante prematuros a desarrollar ECN.
El FEAG también juega un papel importante en la función de barrera intestinal. En respuesta a lesiones, el FEAG aumenta la migración y la proliferación de las células intestinales, lo que lleva a una reducción en la gravedad de las lesiones intestinales. En estudios recientes se sugiere que los niveles de FEAG en la primera y segunda semana de vida de prematuros puede tener valor predictivo de ECN.

BIOQUIMICA DE LA BARRERA
Células de Paneth son enterocitos especializados situados en la base de las pequeñas criptas intestinales. Contribuyen a la bioquímica de las defensas de la barrera del epitelio intestinal secretando lisozima, fosfolipasa A2, y los pequeños péptidos antimicrobianos, que puede regular la composición y la distribución de las poblaciones de bacterias. Las dos principales familias de antimicrobianos intestinales derivados de los péptidos son las defensinas y cathelicidins, principalmente las células epiteliales intestinales producen defensinas, que son secretadas como respuesta a estímulos inflamatorios., son antimicrobianos, antimicóticos naturales que poseen una actividad microbicida a una alta gama de microbios incluidas las bacterias, virus, hongos, protozoos.
Estos péptidos intestinales que son secretados como respuesta a un estimulo bacteriano y tiene un papel importante en la limitación del crecimiento bacteriano, además ocasionan una proliferación del epitelio intestinal e inician una cascada proinflamatoria con la secreción de citocinas que en última instancia reclutan células que inician la cascada inflamatoria, adicionalmente, promueven la secreción del ion cloro por parte del epitelio intestinal que barre con agentes toxinas y agentes patógenos no deseados.
Dada la importancia de una capa protectora, se deduce que cualquier anomalía en el desarrollo o maduración de los componentes de la barrera intestinal puede predisponer al intestino a lesiones por patógenos y estímulos no patogénicos. Esto, a su vez puede permitir la invasión bacteriana en los tejidos más profundos y una respuesta inflamatoria.
Si los componentes estructurales o bioquímicos de la barrera epitelial intestinal no están plenamente desarrollados, las bacterias pueden tener acceso más profundo a los tejidos y causar la inflamación. Los estudios muestran que la permeabilidad intestinal a macromoléculas incluyendo inmunoglobulinas, proteínas, hidratos de carbono, es mayor en los recién nacidos prematuros, especialmente en aquellos con diagnóstico de NEC. Cuando está totalmente desarrollada la barrera del epitelio intestinal puede permitir la permeabilidad selectiva a los pequeños iones, la absorción de nutrientes y el control bidireccional de flujo de fluidos. Los enterocitos usan los iones de cloruro y la secreción de agua para eliminar los agentes patógenos o toxinas no deseadas de la luz intestinal. La secreción intestinal y la absorción fetal están subdesarrollados en los recién nacidos prematuros y madura poco a poco, bajo la influencia de líquido amniótico, a partir de la semana 26 de gestación. Por lo tanto, al no ser eficiente el lavado de la luz intestinal, podrían los agentes patógenos o toxinas trasladarse a través de la barrera intestinal en el recién nacido prematuro.
Es bien sabido que los factores de crecimiento, los receptores del factor de crecimiento, o sus correspondientes vías de transducción de señales son inadecuadas en el intestino inmaduro. El factor de crecimiento epidérmico (FEAG) es un importante factor trófico para el desarrollo del intestino. El receptor FEAG ha sido identificado en la superficie basolateral de los enterocitos. La infusión exógena de FEAG en el útero ha demostrado acelerar la maduración de la actividad enzimática intestinal, así como estimula el crecimiento intestinal. En el líquido amniótico, existe una creciente concentración de FEAG según la edad de gestación, de hecho, el nivel de FEAG en saliva es directamente proporcional a la edad gestacional del niño. Además, la expresión de los receptores de FEAG están involucrados en la maduración intestinal, y esa expresión se reduce en el recién nacido prematuro.

Inmadurez de la inmunidad intestinal
A pesar de que el feto a término puede ser sensibilizado a ciertos antígenos, el feto no tiene un completo desarrollo funcional del sistema inmune y posee un tracto gastrointestinal estéril. Se producen cambios en él, poco después del nacimiento, ocasionando que el sistema inmunológico sea competente y funcional al ser colonizado por bacterias. La exposición a las bacterias durante el nacimiento, la piel de la madre y el suministro de factores inmunológicos en la leche materna se encuentran entre los principales eventos que promueven la maduración del niño y del intestino asociado a maduración del sistema inmunológico en esta región. Dentro de la cascada inflamatoria encontramos células como: TNF α, IL-6, IL-18, IL-12, prostaglandinas, leucotrienos, factor activador de plaquetas (PAF) y las citoquinas IL-8, IL-1 e IL-10 que pueden ser útiles para la identificación precoz de gravedad en la fase inicial. Las células dendríticas juegan un papel importante en la iniciación de la respuesta inmune. Los microorganismos y antígenos presentados por las células dendríticas producen diferentes señales que conducen a la diferenciación de las células Th, en Th1, Th2 o células T reguladoras. Cambios en los patrones de glicosilación de las células dendríticas inmaduras pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo, maduración, y la regulación inmune.

Fig. 20. Respuesta innata inmadura
La respuesta inmune innata y adaptativa de los sistemas de defensa son anormales en el desarrollo de los recién nacidos. Un posible mecanismo de la fisiopatología de la ECN es la escasa señalización inflamatoria que podría producir un aumento del crecimiento bacteriano. En los recién nacidos los linfocitos Th2 suelen no responder con eficacia a IFN-g. Además en los recién nacidos expuestos a LPS, la respuesta de los macrófagos es inefectiva en la producción de citoquinas proinflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), interleuquina-1b (IL-1b), interleuquina-6 (IL-6) y la interleuquina-12 (IL -12). Recién nacidos prematuros los polimorfonucleares (PMN) son más bajos y el conteo de macrófagos es reducido en comparación con los recién nacidos a término. En condiciones de estrés, PMNs de los recién nacidos prematuros no tienen un adecuado funcionamiento de su actividad fagocítica y microbicida, en comparación con los RNs a término. Los PMNs aislados en sangre de los recién nacidos prematuros poseen una disminución de su actividad quimiotactica y de adhesión. Se sabe que los linfocitos intestinales T y B están reducidos en los RNs y no alcanzan los de los adultos hasta la 3ra o 4to semana de vida. Los recién nacidos también tiene menor síntesis de IgA secretora e IgG en respuesta a los mitógenos, lo que refleja menor actividad en el intestino. Si no se activan las vías inflamatorias en los bebés prematuros pueden prevenir la inducción de antiapoptóticos, como factor citoprotector. Así pues, la inmadurez del desarrollo de la respuesta inflamatoria podría aumentar la susceptibilidad a la apoptosis de las células cuando son desafiados por la tensión ambiental.
La supervivencia a largo plazo requiere de la inflamación como mecanismo de defensa, sin embargo, la inflamación incontrolada resulta en daños de la barrera intestinal, la translocación de agentes patógenos, y mayor inflamación y daño tisular. Algunos estudios in vitro sugieren que las células intestinales inmaduras tienen una propensión a la respuesta inflamatoria exagerada a estímulos patógenos y los investigadores postulan que el desarrollo deficiente de la expresión del inhibidor NF-kB, IKB podría permitir una mayor actividad de NF-kb. NF-kB es un factor de transcripción nuclear que aumenta la producción de mediadores inflamatorios y es esencial para la inmunidad innata, la inmunidad adaptativa y la supervivencia celular. En el recién nacido humano la actividad del FAP-AH se reduce y las vías de síntesis FAP se incrementan. Este desequilibrio pone en especial riesgo a los recién nacidos ocasionando un aumento del FAP, y una respuesta inmune adecuada ante los estímulos.9

Alimentación con fórmula
Los productos de nutrición enteral tienen una importante y sólida asociación con ECN, del 90% al 95% de los casos de ECN ocurren en recién nacidos con iniciación o reiniciación de la alimentación, que reciben ascensos rápidos de volumenes.11, 12
Los infantes que reciben fórmulas hiperosmolares o ascensos rápidos de volúmenes tienen mayor riesgo. Aunque el mecanismo no es bien entendido, la alimentación enteral contribuye al desarrollo de ECN a través de la interrupción de la integridad de la mucosa, el flujo sanguíneo, la motilidad intestinal y la probición de un sustrato bacteriano.13
El aumento de la ingesta de leche aumenta las demandas metabólicas, lo que hace difícil para el lactante ampliar el flujo mesentérico de sangre, para satisfacer la demanda. Como resultado, se puede producir hipoxia intestinal. El aumento de la proliferación de bacterias potencialmente patógenas puede invadir la pared del intestino. A pesar de que el tracto gastrointestinal del recién nacido es estéril en el momento del nacimiento, se produce la colonización bacteriana en cuestión de horas. El contacto con la flora vaginal de la madre da comienzo a este proceso, junto con el desarrollo de la alimentación por vía oral y la exposición al medio ambiente. De hecho, los bebés alimentados con pecho tienen 10 veces menos probabilidades de desarrollar ECN que los lactantes alimentados con fórmula, lo que sugiere que la leche materna contiene múltiples factores bioactivos que influyen en la inmunidad del huésped, la inflamación y la protección de la mucosa. En particular la leche materna aumenta la diversidad de la colonización bacteriana gastrointestinal y contiene factores inmunomoduladores como la inmunoglobulina A secretora, los leucocitos, mucina, lisozima, citoquinas, lactoferrina, factores de crecimiento, enzimas, oligosacáridos, ácidos grasos polinsaturados y que no están incluidos en las formulas neonatales comerciales.14
Estos factores son capaces de inducir la protección de la mucosa y neutralizar las potentes citoquinas proinflamatorias y fosfolípidos. La glutamina y los nucleótidos pueden ayudar en el metabolismo de las células gastrointestinales. El FEAG puede mejorar directamente la función gastrointestinal y promover la madurez intestino.15

Colonización bacteriana y sobre infección9
Las epidemias documentadas de NEC y la mejora en incidencia y severidad que siguen la implementación de medidas estrictas de control de infección, validan el papel de la infección en la patogénesis de ECN.
Además, las regiones del intestino que son más a menudo asociado con ECN (que son el íleon y el colon proximal) tienen una muy alta carga bacteriana. Además, no se han descrito casos de ECN en el útero, apoyando la importancia de la colonización de las bacterias en la fisiopatología de la ECN.
Aunque varias especies de bacterias y virus han sido asociados con brotes de ECN (Clostridium sp, Klebsiella sp, Staphylococcus epidermis, Escherichia coli, rotavirus), ningún agente patógeno ha sido identificado como causante, y la capacidad de la microflora de colonizar el epitelio y fermentar los nutrientes no absorbidos puede ser más importante que la misma cepa.
Recientemente, la temprana y anormal colonización de las heces por Clostridium perfringens se ha correlacionado con el desarrollo posterior de ECN.
Clostridium perfringens se ha aislado del 40% de los niños con ECN, en comparación con el 13% de los controles. Los recién nacidos prematuros son especialmente susceptibles a la colonización intestinal por bacterias patógenas debido a su exposición diaria a la flora nosocomial y la probabilidad de exposición a los antibióticos y esteroides, en la admisión a la UCI.
Fig. 21.Colonizacion bacteriana
La colonización del tracto gastrointestinal del bebé prematuro es muy diferente de la del recién nacido a término sano.
Los patrones de colonización intestinal, también varían según el tipo de alimentación enteral.
La colonización del tracto gastrointestinal de lactantes prematuros hospitalizados, tiene menos diversidad de especies anaerobias y menor cantidad de especies de Lactobacillus y Bifidobacterium. Los niños amamantados tienen grandes cantidades de protección, contra bifidobacterias gram positivas en su intestino, en contraste con los recién nacidos alimentados con fórmula que son colonizadas predominantemente por potenciales patógenos gram negativos como las enterobacterias.
Bacterias gram-positivas producen ácido láctico del metabolismo de los carbohidratos, que se absorbe fácilmente en el lumen intestinal, mientras que las bacterias gram-negativas fermentan la lactosa, el hidrógeno, el dióxido de carbono y ácidos orgánicos, producen distensión, el aumento de la presión intraluminal, disminución de la circulación de la sangre y en la mucosa pneumatosis intestinal. La nutrición enteral y la pobre motilidad gastrointestinal asociada con inmadurez y puede producir estasis y sobrecrecimiento bacteriano. Este desequilibrio microbiano puede representar un ambiente fértil para el sobrecrecimiento de patológenos, asociado a la invasión de especies bacterianas intestinales patógenas y de otro modo de especies no patógenas capaces de provocar la cascada inicial resultando en ECN. Respuestas inmunológicas inadecuadas de los enterocitos inmaduros se asocian a la colonización de bacterias, proceso implicado en el desarrollo de ECN. Recientes estudios indican que la estimulación por patógenos como Salmonella y E. coli, producen una exagerada respuesta proinflamatoria en las células epiteliales del intestino inmaduro.
La expresión anormal de los receptores de reconocimiento de patrones que reconoce estructuras microbianas también podrían afectar la forma en que el intestino de los recién nacidos prematuros responde a la colonización bacteriana. Una de las primeras moléculas pro-inflamatorias que cruza la barrera intestinal son los lipopolisacáridos (LPS), que son un componente principal del exterior de la pared celular de las bacterias gram negativas, que son reconocidos y se unen a los toll like receptors 4 (TLR4).
Los LPSs circulantes están aumentados en pacientes con ECN, estos van a producir inhibición de la restitución de la pared intestinal e inician la cascada de señalización inflamatoria en el enterocito, incluyendo la activación del factor de transcripción NF-kB y la expresión de enzimas que producen apoptosis, como el NO, eicosanoides y citoquinas proinflamatorias.

En ratas, las células epiteliales intestinales regulan la expresión de TLR4 en la respuesta al estrés, inducido por la producción del FAP, lo que indica que la regulación de TLR4 podría explicar cómo ECN se desarrolla en este modelo animal. No queda claro si la traslocación bacteriana en la submucosa es un requisito previo para la enfermedad o si la activación de los receptores tipo Toll, por las endotoxinas y otros productos de la pared celular bacteriana es adecuado para iniciar el camino final común de lesión intestinal. Para los recién nacidos prematuros en riesgo de ECN, es posible que lo anterior aumentado el paso de bacterias del intestino a la circulación sistémica y exagerar la respuesta proinflamatoria.
La mayor parte de las defensas que normalmente impiden el paso de bacterias a través de la barrera mucosa, el buen funcionamiento del sistema inmunológico, las defensas intactas mecánica y la microflora intestinal normal, se altera en pacientes que están en riesgo de ECN. Las bacterias gram-negativas llegan a los ganglios linfáticos regionales y activan los macrófagos residentes, van a liberar mediadores inflamatorios. Las bacterias liberan endotoxinas hacia la circulación sistémica provocando la liberación de mediadores de la inflamación, posterior daño intestinal, shock y muerte.
Bacterias comensales interactúan simbióticamente con el intestino de mamíferos para regular la expresión de genes importantes para la función de barrera, la digestión, y la angiogénesis.
Las bacterias comensales pueden inhibir las vías inflamatorias y quizá contribuir al mantenimiento de la homeostasis.
Experimentos in vitro muestran que una amplia gama de bacterias comensales pueden reducir las señales inflamatorias en el epitelio intestinal mediante la inhibición de NF-kB vía de señalización
Un estudio reciente sugiere que la colonización por probióticos como bacterias anaerobias facultativas entre ellos Lactobacilos y bifidobacterias, reducen el riesgo de desarrollar ECN en recién nacidos con muy bajo peso al nacer.9
REGULACION DE LA CIRCULACION
Esta enfermedad es predominantemente en los recién nacidos prematuros, la ECN es poco frecuente en los recién nacidos a termino, y en ellos se asocia a menudo con un factor de riesgo, como cardiopatía congénita, un evento hipóxico-isquémica, policitemia, o historia de restricción de crecimiento intrauterino. Estos factores de riesgo implican una injuria en la irrigación intestinal por un mecanismo de desabastecimiento que tienen en común los neonatos predispuestos a ECN.
El compromiso vascular del intestino da lugar a isquemia y a continuación a hipoxia y anoxia. Esto produce un daño en la mucosa por la disminución de oxigeno que desencadena una falla y redistribución de la sangre en los vasos sanguíneos, protegiendo así los órganos vitales como son corazón, cerebro y riñón, creándose un mecanismo por el cual los órganos no esenciales, como el intestino, sufren más a raíz del evento hipóxico-isquémico. Sin embargo los eventos hipóxico-isquémicos están menos implicados en la patogenia de la ECN, es más fuerte la asociación con la alimentación rápida, colonización anormal intestinal y mediadores inflamatorios. El evento hipóxico-isquémico puede desencadenar un papel secundario debido a una regulación circulatoria inadecuada, además se ha asociado como factor desencadenante de la cascada inflamatoria, secundario a la hipoxia. Adicionalmente los mecanismos compensatorios de disminución del flujo intestinal y aumento de la resistencia vascular intestinal, son efectos transitorios ya que en segundos el flujo se restablece sin producir un daño significativo en la mucosa intestinal.
El daño producido por la isquemia hace que se desencadene la cascada inflamatoria haciendo que aumente la producción de oxido nítrico. El oxido nítrico es extremadamente soluble, es un radical libre altamente reactivo, y es una molécula de señalización intracelular. El NO reacciona con el supéroxido para producir un potente oxidante, el nitrato de peróxido; el cual produce la mayoría de los daños atribuidos al NO, incluyendo la oxidación de los sulfidrilos y la peroxidación de la membrana lipidica. La expresión del iNOS (isoforma inducible del NO) se encuentra aumentado en el enterocito de los niños que van para resección intestinal, demostrando la importancia en esta patología. Otros estudios han demostrado que el NO actúa destruyendo la barrera intestinal a través de varios mecanismos, incluyendo el daño directo sobre el epitelio por medio de peroxidación, induciendo así la apoptosis en el epitelio intestinal, activando la procaspasa 3 (factor pro apoptotico) y destruyendo la mitocondria, llevando a la liberación de citocromo C y la fragmentación del ADN.
Fármacos o situaciones como lo es el déficit de magnesio, administración de vitamina E en niños con niveles altos de tocoferol o el oxido nítrico hace que se afecten las citoquinas o los radicales libres de oxigeno aumentando el daño intestinal.

HIPOXIA E ISQUEMIA
Los recién nacidos prematuros son más susceptibles a la hipoxia y la isquemia intestinal debido a que su sistema de regulación de resistencia vascular se encuentra poco desarrollado. La característica más distintiva de la circulación intestinal del recién nacido es que tiene una muy baja resistencia vascular debido a la importante generación de derivados de NO endotelial. Intestino inmaduro maneja el aumento de las demandas metabólicas mediante el aumento de flujo sanguíneo y el consumo de oxígeno. Sin embargo, durante los episodios de estrés cardiovascular, los bebés son menos capaces de aumentar el flujo sanguíneo intestinal y suplir las demandas metabólicas y de consumo de oxígeno.
Una defectuosa autorregulación en la presión y flujo sanguíneo en respuesta a ala hipotensión, genera hipoxia en los tejidos. La hipoxia aumenta la producción de vasoconstrictores y disminuye la producción de vasodilatadores endoteliales derivados del NO, por lo tanto un desequilibrio entre los vasoconstrictores y el NO en el intestino del recién nacido, a raíz de la injuria isquémica inicial, exacerba la isquemia intestinal y un posible mecanismo que se cita a menudo es el "reflejo de buceo", en el que la circulación de la sangre es desviada de preferencia para el corazón y el cerebro para proteger los órganos vitales incluyendo las glándulas suprarrenales y dejando desprotegidos los demás órganos incluyendo el intestino. Modelos animales sugieren que la ECN, puede producirse por la reperfusión, que produce una lesión resultante por la generación de radicales libres de oxígeno, en la restauración del flujo sanguíneo y la entrega de oxígeno, después de la isquemia. Los estudios actuales muestran una fuerte asociación con la prematuridad, la alimentación rápida, la colonización intestinal, con la isquemia y mediadores de la inflamación. El proceso hipóxico-isquémico podría contribuir a la patogénesis de la ECN.

MEDIADORES INFLAMATORIOS
La colonización bacteriana y alimentación enteral, junto con el daño o la pérdida de la integridad de la mucosa gastrointestinal desencadenan la vía final común para el desarrollo de ECN. Los mediadores inflamatorios son responsables de proteger el organismo de microorganismos invasores y desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de ECN. La inflamación puede ser iniciada por una variedad de factores, entre ellos la exposición a los productos de la pared celular bacteriana, las endotoxinas, la isquemia y la reperfusión. La liberación de potentes fosfolípidos biológicamente activos, citocinas, productos del metabolismo del ácido araquidónico, mediadores vasoactivos, neurotransmisores, y sustancias reactivas provenientes de oxígeno, dañan las células gastrointestinales, las células inflamatorias amplifican la respuesta inflamatoria, lo que lleva a daño tisular y NEC.

OXIDO NITRICO16
El NO desempeña un papel paradójico en la fisiología intestinal; niveles bajos mejoran el flujo de sangre en la mucosa, y es fundamental para el mantenimiento eintegridad de la mucosa, pero unos niveles elevados y sostenidos causan efectos citopáticos sobre el epitelio intestinal. Esto es probablemente mediado por por tres mecanismos: directo, a través de lesiones epiteliales por oxidación de la membrana, la inducción de la apoptosis epitelial y daño directo mitocondrial. Se piensa que las lesiones epiteliales intestinales causadas por el exceso en la producción de NO por parte del enterocito puede resultar en la interrupción de la barrera que a su vez predispone a los lactantes prematuros a ECN.
El NO es de vida corta, este reacciona con una variedad de sustancias biológicamente activas. Estas reacciones, tienen efectos tanto locales y sistémicos que modulan la respuesta inflamatoria en una variedad de tejidos. La síntesis de NO en los sistemas biológicos está regulada por la óxido nítrico sintasa (NOS), que cataliza la oxidación de los aminoácidos L-arginina y citrulina a la liberación de óxido nítrico. Aunque diversas reacciones moleculares de NO han sido identificados en los sistemas fisiológicos y patológicos, los más rápidos y biológicamente más relevantes es la reacción de NO con superóxido para producir el potente oxidante peroxinitrito. El peroxinitrito es un intermedio que se genera en los sitios inflamatorios y es un mediador en la lesión tisular, en parte, a través de la peroxidación lipídica.
En el tracto gastrointestinal, el NO actua como inhibidor de la relajación del músculo liso intestinal y desempeña un papel en la regulación de la mucosa intestinal, regula el flujo sanguíneo, también mantiene la integridad microvascular intestinal mediante la inhibición de la agregación plaquetaria y adhesión leucocitaria, la permeabilidad de la mucosa, la motilidad intestinal y la protección de la mucosa. La función normal del músculo liso en los esfínteres, así como coordinación del peristaltismo depende de la integridad intrínseca de óxido nítrico.
El NO y peroxinitrito tienen propiedades antimicrobianas y desempeñan un papel importante en la defensa contra agentes patógenos. Sin embargo, niveles altos y sostenidos en la producción de NO promueve la translocación de las bacterias y permite que se produzca lesión isquémica.
La función NOS endotelial se ve comprometida en el intestino humano resecado por NEC por una mala coordinación en la producción de NO y NOS que se producen durante la fase temprana de la enfermedad y que se ven involucrados el flujo sanguíneo intestinal, alteración o daño isquémico, el desmontaje de las proteínas de unión firme, y problemas de cicatrización suele verse en NEC por este desequilibrio.

ENDOTELINA-1 La ET-1, es un potente agente vasoconstrictor, se produce en varios sitios de la vasculatura intestinal, incluyendo células endoteliales, submucosa del estroma, capa muscular circular de la pared intestinal. Aunque es producida constantemente, la producción de ET-1 se incrementa por una amplia gama de estímulos, entre ellos la reducción del flujo sanguíneo, la hipoxia y las citoquinas inflamatorias. ET-1 genera un profundo grado de isquemia que se mantiene durante horas, debido a la una única interacción entre la ET-1 y su receptor. Si no es equilibrada por estímulos vasodilatadores concomitantes, la isquemia inducida por la ET-1 puede generar hipoxia tisular y levar a la muerte del tejido. La ET-1 induce vasoconstricción por medio de la unión al receptor de Eta, presente en el intestino del recién nacido, y cuya activación puede generar daño en los tejidos intestinales, cuando están presentes cantidades excesivas de ET-1. Recientemente, se demostró que la ET-1 se asocia con ECN. Se ha demostrado que la concentración tisular de ET-1 es mayor en el intestino de recién nacidos prematuros, teniendo como evidencia muestras de pruebas histológicas de ECN. Además, se ha observado en muestras de arteriolas intestinales, de tejidos con ECN, la presenta vasoconstricción, y la vasoconstricción se puede revertir mediante el bloqueo de los receptores de ETa.17, 18

Serotonina La serotonina es un producto intermedio del metabolismo del triptófano y es principalmente sintetizado y liberado por las células enterocromafines del intestino (90%) y las neuronas cerebrales entéricas (10%), en respuesta a la afluencia de calcio, la estimulación física de la mucosa, los nutrientes, la hipoxia, y elevaciones de la presión intraluminal. Los niveles de serotonina en el tracto gastrointestinal se rigen por un transportador de serotonina, SERT, presente en la mucosa y los nervios entéricos. La principal función de la serotonina en el tracto gastrointestinal es la estimulación de la motilidad intestinal, la secreción epitelial, y la vasoconstricción a través de los receptores de unión a serotonina. La interrupción de la homeostasis y señalización de la serotonina se ve comúnmente en enfermedades de la motilidad gastrointestinal, alteraciones inflamatorias incluyendo obstrucción intestinal y enfermedad inflamatoria intestinal. En la enfermedad inflamatoria intestinal, los niveles de serotonina y el número de células enterocromafines se encuentra elevado. En la inflamación del tejido intestinal, se produce más serotonina, llevándolo a tener una menor capacidad para eliminar la serotonina y a desestabilizar los receptores de serotonina. Algunos casos de ECN se han asociado con el uso materno de la paroxetina, un inhibidor prolongado de la recaptación de la serotonina.

FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS
El FAP es un fosfolípido endógeno con potentes acciones proinflamatorias, es sintetizado por los neutrófilos, macrófagos, células endoteliales, y enterocitos en respuesta a las endotoxina y a la hipoxia. La formación del FAP comienza con la conversión de la fosfatidilcolina a un precursor intermedio biológicamente inactivo, lysoPAF, bajo la influencia de fosfolipasa A2 citosólica. La posterior acetilación de lysoPAF en la posición n-2, por la acetiltransferasa, completa la síntesis del FAP. El FAP tiene una vida media muy breve, ya que es rápidamente degradado por la FAP-acetilhidrolasa. En el recién nacido humano, se incrementan las vías de síntesis de FAP y la actividad de las enzimas degradantes del FAP, la FAP-acetilhidrolasa están disminuidas. Este desequilibrio pone al recién nacido en riesgo especial, de una respuesta elevada del FAP antes de que los estímulos inmunes adecuados se desarrollen. Las fórmulas de la leche humana no contiene FAP-AH, dejando a los recién nacidos susceptibles a un mayor riesgo de desarrollar ECN. El FAP ejerce sus efectos por unión a los receptores del FAP, presentes en la mayoría de las células. Curiosamente, los receptores del FAP están más concentrados en el íleon, la región del intestino donde la ECN es más importante.17
La señalización disminuida incluye la elevación del calcio citoplasmático libre y la estimulación de la proteína quinasa C, mitógeno-activador de la proteínquinasa (MAPK) y NF-kB, con la producción de moléculas inflamatorias, incluidas iNOS, TNF-a, ET-1, IL-1, IL-6 e IL-8. El FAP también activa las rutas de activación de las caspasas y de la apoptosis. El FAP es uno de los mediadores de la lesión intestinal más estudiados y ha sido señalado como un importante mediador en varios modelos animales y humanos de ECN. Infusiones de FAP causa necrosis intestinal en animales y los antagonistas del receptor del FAP evita posteriores lesiones por hipoxia, cambios por las endotoxinas y lesión isquémica por reperfusión. Pacientes con ECN muestran altos niveles de FAP y la disminución de los niveles en plasma de FAP-AH se correlaciona con la gravedad de la ECN. En el mucosa inmadura o ligeramente dañada, la proximidad cercana de bacterias y células epiteliales intestinales ayuda a la penetración transcelular del FAP en la mucosa y entrada local de bacterias. La inyección de LPSs e invasión bacteriana lleva a la elevada producción del factor activador de plaquetas, liberación de mediadores secundarios de la inflamación, seguido de isquemia mesentérica, causando los daños clínicos de la ECN.

Eicosanoides El acido araquidónico es un ácido graso poliinsaturado que es liberado de los fosfolípidos de la membrana celular y sirve como un precursor de los eicosanoides. Las clases de eicosanoides que contribuyen a la señalización en el sistema inmunológico son las prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas. Los principales productores de eicosanoides son las plaquetas, monocitos, macrófagos, neutrófilos, mastocitos y, aunque la excepción son los leucotrienos, que son sintetizados por una gran variedad de células no inmunes. Estos mediadores de lípidos no se almacenan en las células sino que se sintetizan a partir de ácido araquidónico a través de tres vías metabólicas, ya sea constitutivamente o en respuesta a células específicas que se activan por traumatismos, estímulos, o moléculas de señalización.
La vía metabólica de la 15-lipoxigenasa resulta de la producción del 15 ácido hidroxiperoxi eicosatetraenoico (15-HPETE) que sirve como un precursor para la lipoxina LPA y LPB. Las Lipoxinas ejercen efectos anti inflamatorios a través de la estimulación de la fagocitosis por los macrófagos y apoptosis por los neutrófilos e inhibición de las natural células citotoxicas natural killer (NK).
Las prostaglandinas son productos finales del metabolismo del ácido araquidónico e inducibles isoformas de ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2, respectivamente). Los leucotrienos se generan durante el metabolismo del ácido araquidónico por la vía 5-lipoxigenasa y ejercen efectos pro-inflamatorios. Las prostaglandinas y leucotrienos son emitidos a partir de su célula de origen y ejercen sus efectos en forma paracrina o autocrina a través de la señalización específica por los receptores de la proteína G.9, 16

Fig. 23. Vías metabólicas del acido araquidonico.

CITOQUINAS 9, 16, 7
Citoquinas pro-inflamatorias son proteínas multifuncionales producidas en respuesta a estímulos inflamatorios y tienen como función rodear lesiones e infecciones. Varias citoquinas proinflamatorias pueden mediar el reclutamiento de células inflamatorias a través de la activación y la amplificación de la respuesta inmune; los implicados en la ECN incluyen el TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-12 e IL -18. Citoquinas antiinflamatorias regulan la respuesta inflamatoria en el huésped, y si ellas no cumplen su función, los mediadores pro inflamatorios continúan trabajando hasta lograr la lesión tisular. Se ha descritoque las citoquinas anti inflamatorias como la IL-4 e IL-10 están implicadas en la ECN.


Factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF)
Los factores estimulantes de colonias son un grupo de citoquinas fundamentales para la hematopoyesis de células de la sangre, la modulación de sus respuestas funcionales, así como el mantenimiento de la homeostasis inmune. GM-CSF es producido por diferentes tipos de células incluyendo macrófagos, linfocitos T, fibroblastos, células endoteliales, linfocitos B, los mastocitos, eosinófilos y neutrófilos. Todos los efectos biológicos de la GM-CSF son mediados a través del receptor GM-CSF atravez de las vías de MAPK y JAK / STAT. El receptor GM-CSF se caracteriza por estar en escaso número y por ser de alta afinidad. GM-CSF tiene efectos pleiotrópicos y generalizados en las células hematopoyéticas. Funciona para promover la proliferación y la maduración de los neutrófilos, eosinófilos. También actúa como un factor de crecimiento para los precursores de las células Eritroides y megacariocitos, en asociación con otras citoquinas. El papel central de GM-CSF en la supervivencia celular resulta de inhibir los mecanismos apoptoticos. Además de su papel en la regulación del desarrollo hematopoyético, el GM-CSF ha demostrado tener una profunda influencia en las funciones biológicas de los neutrófilos, eosinófilos, basófilos, macrófagos, linfocitos, así como las células endoteliales. Estas respuestas son múltiples y apuntan a un papel central del GM-CSF en la inflamación tanto a través de la activación directa de células efectoras del proceso inflamatorio o en combinación con otras citoquinas, e indirectamente, a través de la estimulación en la producción de mediadores inflamatorios adicionales. Algunos de estos efectos biológicos incluyen mejorar la presentación de antígenos, quimiotaxis, la síntesis de una gran variedad de mediadores solubles y enzimas, e histaminas, la apoptosis, y la fagocitosis, que contribuyen diferencialmente a las defensas inmunitarias contra bacterias, virus, hongos, parásitos y las infecciones. La Sobre expresión de GM-CSF lleva a inflamación grave. GM-CSF se utiliza clínicamente para el tratamiento de la neutropenia en los pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia, en pacientes con SIDA y en pacientes después de trasplante de médula ósea.

TNF-a
La liberación de TNF-a es provocada por una serie de estímulos inflamatorios incluyendo endotoxina (LPS), enterotoxinas de bacterias gram positivas, virus, hongos y parásitos. Fuentes celulares importantes del TNF-a en el intestino son los macrófagos, linfocitos, células NK, neutrófilos, células endoteliales, células musculares lisas, las células intestinales. TNF-a ejerce sus efectos por unión a los receptores del TNF. La unión a los receptores del TNF inicia respuestas inflamatorias locales a través de la activación de las células. TNF-a es una de las primeras citoquinas en ser liberadas y conduce a una cascada de liberación de más citoquinas como IL-1b, IL-6 e IL-8. También inhibe la liberación de glucocorticoides y la regulación de citoquinas como TGF-b e IL-10. Algunas de las acciones mediadas por TNF-a incluyen la inducción de apoptosis, la activación de neutrófilos, el reclutamiento de neutrófilos, la expresión de moléculas de adhesión del endotelio, fiebre, y la producción y liberación de proteínas de fase aguda, citocinas proinflamatorias, NO, PGE2, metaloproteasas, FAP, y TXA2. Los efectos pro-inflamatorios de TGF-uno están mediados, en parte, a través de la activación de NF-kB. Niveles elevados de TNF-a se han detectado en porciones de intestinos disecados y plasma de bebes con ECN. Los estudios indican que la mayoría de TNF-a se encuentra en el la luz intestinal y proviene de las células de Kupffer en el hígado. En conjunto, estos estudios sugieren que el TNF-a desempeña un papel no tan importante en la cascada inflamatoria asociada con la ECN, en comparación con otras condiciones inflamatorias intestinales.

IL-1b
La liberación de IL-1b es desencadenada por una variedad de estímulos incluyendo productos microbianos, la inflamación y el TNF-a. Las fuentes celulares de la IL-1b en el intestino son los macrófagos, neutrófilos, células epiteliales intestinales, células endoteliales, fibroblastos, las células dendríticas, y células del músculo liso. IL-1b ejerce sus efectos por la unión a la IL-1 y la activación de los receptores de factor de transcripción NF-kB. Algunas de las acciones mediadas por la IL-1b incluyen la activación de macrófagos, el reclutamiento de neutrófilos, la expresión de moléculas de adhesión del endotelio, fiebre, y la producción y liberación de proteínas de fase aguda, la IL-6, IL-8, y PGE2. Niveles elevados de IL-1b se han detectado en el intestino de especímenes con ECN. Estudios de medición en plasma o suero de IL-1b en NEC bebés no han informado niveles elevados. La diferencia en los resultados pueden sugerir que la IL-1b es más predominante en el tejido intestinal en pacientes con NEC.

IL-6
La liberación de IL-6 es inducida por una variedad de estímulos incluyendo microbios, productos microbianos, TNF-a, e IL-1b. Las fuentes celulares importantes en el intestino son los macrófagos, células endoteliales, células epiteliales intestinales. La IL-6 ejerce sus efectos por la unión a los receptores de IL-6, ejerciendo las señales a través de la vía de STAT-4. El receptor de la IL-6 se expresa sólo en los hepatocitos y en algunos leucocitos. Algunas de las acciones mediadas por la IL-6 incluyen la producción de proteínas de fase aguda, el crecimiento de células B, la producción de anticuerpos, la proliferación de las células T, y una mayor actividad de los factores de crecimiento hematopoyéticos, tales como el GM-CSF. Efectos anti-inflamatorios de la IL-6 incluyen la producción metaloproteinasas y la producción de inhibidores de la producción de superóxido. Altos niveles en el cordón umbilical de IL-6 se han asociado con los procesos de enfermedad neonatal incluyendo ECN y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Niveles elevados de IL-6 se ha informado en el plasma y las heces de los bebés con ECN. Se ha encontrado que la IL-6 juega un doble papel en la inflamación que puede servir como un mediador anti-inflamatorio a pesar de estar correlacionada con el aumento de la morbilidad y mortalidad en pacientes con ECN.

IL-8
La síntesis de IL-8 y la liberación se activan en respuesta a diversos estímulos incluyendo LPS, TNF-a, e IL-1b. Las fuentes celulares en el intestino son los macrófagos, células endoteliales, células epiteliales intestinales, y fibroblastos. La IL-8 ejerce sus efectos por unión a receptores CXCR1 y CXCR2, y envía la señal a través de la fosfolipasa C y la quinasa Pi3, respectivamente. Algunas acciones mediadas por la IL-8 son la atracción de neutrófilos y basófilos en el sitio de la inflamación, la activación de neutrófilos y la migración a los tejidos y la producción de proteínas de fase aguda. Del mismo modo, en el plasma los niveles de IL-8 son elevados en niños con ECN y los niveles se correlacionan con la gravedad clínica. La vulnerabilidad de los lactantes prematuros a desarrollar ECN puede deberse, en parte, se explica por la excesiva respuesta inflamatoria mostrada por los entericitos fetales compara con los entericitos maduros. Cuando son expuestos a estímulos inflamatorios, las células intestinales fetales presentan una mayor respuesta de Il-8 comparada con las células intestinales maduras. Esta respuesta exagerada puede explicarse en parte por el desarrollo en la regulación de la I-kB, un inhibidor de NF-kB.

IL-12
La síntesis y liberación de la IL-12 es la primera respuesta a las bacterias, productos bacterianos, y virus. Las fuentes celulares importantes de IL-12 en el intestino son los macrófagos, neutrófilos, células B y células dendríticas. La IL-12 ejerce sus efectos por unión a los receptores de IL-12 presentes en las células T y células NK. Algunas acciones mediadas por la IL-12 incluyen la producción de IFN-g, la proliferación de Th1 y de células NK, linfocitos T citotóxicos y diferenciación de las células Th1, la activación de los macrófagos, y la producción de anticuerpos de fijación del complemento. La IL-12 es una citoquina potencialmente importante en el desarrollo de la ECN.
IL-18
IL-18 es una citoquina que comparte propiedades estructurales y funcionales con la IL-1 y es pro-inflamatoria e induce la producción de TNF-a e IL1b. La síntesis de IL-18 es activada por LPS, Fas ligando y exotoxinas de bacterias gram positivas. Las fuentes celulares importantes de la IL-18 en el intestino son los macrófagos, células dendríticas, y células epiteliales intestinales. IL-18 ejerce su efecto por unión a los receptores de IL-18 presente en los macrófagos, neutrófilos, células NK, las células endoteliales, células musculares lisas, y linfocitos. La IL-12 regula el receptor de la IL-18 en linfocitos. Algunas acciones mediadas por IL-18 incluyen la producción de IFN-g, una mayor actividad citotóxica de células NK, la producción de anticuerpos de células B, macrófagos la producción de IL-8, la migración y activación de neutrófilos, la fagocitosis, y la expresión de la integrina. La IL-18 puede promover la maduración de Th1 o Th2 dependiendo de la influencia genética y el entorno de citoquinas. El riesgo de ECN se ha asociado con la frecuencia de la IL-18, genotipo AA. Los datos recientes implican que la IL-18, en ausencia de la IL-12, puede facilitar el desarrollo de respuestas Th2. La IL-18 también es indispensable para la defensa contra la gran variedad de infecciones, y es potencialmente importante en el desarrollo de ECN. Dependiendo del entorno, IL-18 puede desempeñar un papel destructivo o de protección en la ECN.

IL-4
La IL-4 es un pleiotrópico, es una citoquina inmunorreguladora producida por células Th2, mastocitos, células B. La IL-4 muestra una amplia variedad de efectos sobre el crecimiento de células B y la diferenciación, el crecimiento de las células T y su regulación, y la diferenciación de células T CD4 + en las células Th2 y es un regulador clave en la inmunidad humoral y adaptativa. Se sabe que la IL-4 promueve las respuestas de tipo Th2 y ejercer efectos sobre los macrófagos inmuno supresores, y se incluye la supresión de la producción de citoquinas pro-inflamatorias. Aunque no se dispone de datos acerca de la importancia de la IL-4 en la ECN, se han aislado células mononucleares en la lamina propia del intestino que secretan y expresan IL-4 en cantidades menores. Las variantes investigadas del receptor de IL-4 en un gen se asocia con una mejora de la transducción de señales de la IL-4, que desplaza el desarrollo de los linfocitos en un estado más marcado Th2. Se especuló que el elevado número de células Th2 en los portadores de este polimorfismo genético es un factor protector contra el desarrollo de ECN.

IL-10
La IL-10 es el regulador de citoquinas mas importante en el intestino y es sintetizada principalmente por células Th2, monocitos, y células B. La producción mononuclear de mediadores anti-inflamatorios tal como la IL-10 esta disminuida en el recién nacido en comparación con los adultos, y es sintetizada menos en los recién nacidos pretermino. Se postula que este fenómeno permite la persistencia de regulación de la respuesta inflamatoria y, por tanto, una mayor susceptibilidad en los neonatos prematuros a largo plazo después del daño tisular agudo. La interleucina-10 ha sido implicada como un inhibidora de la producción de citoquinas pro-inflamatorias y varias funciones de los macrófagos, células T y natural killer (NK).Recientes estudios han concluido que la IL-10 trabaja para contrarrestar la respuesta a estímulos inflamatorios entéricos. De hecho, las inyecciones de IL-10 intraperitoneal en modelos animales reduce la reacción inflamatoria local y sistemica. Edelson observó aumentada significativamente las concentraciones de IL-10 en ECN graves. La IL-10 también ha demostrado disminuir la producción de metaloproteinasas y reprimir la expresión de iNOS y NO en el intestino delgado, el hígado y en suero. Estos resultados indican que la IL-10 es un gran contra regulador de citoquinas, y que el potencial de la IL-10 para proporcionar el tratamiento en el desarrollo de la ECN es alto. Tal vez los altos niveles de IL-10 en ECN graves son la respuesta del organismo para amortiguar la respuesta inflamatoria.
ROS Una de las principales fuentes de ROS endógenos en el intestino es el sistema xantina deshidrogenasa / xantina oxidasa (XD / XO). Xantina deshidrogenasa (XD), es el precursor de la XO, es abundantemente expresado en el epitelio de las vellosidades intestinales, y cataliza la conversión de hipoxantina a xantina, junto con la reducción de NAD + a NADPH. Porque XO utiliza oxígeno molecular en lugar de NAD + como aceptor de electrones, y por lo tanto, genera superóxido, la conversión de XD a XO (durante la isquemia) ha sugerido que desempeña un papel importante en la lesión intestinal. Y es el íleon, el que muestra las más dramáticas conversiones de XD a XO. El papel central de la XO y ROS es provocar la injuria que es apoyada con el pretratamiento con alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa. La infusión de superóxido dismutasa mas catalasa alivia el daño. Y se ha demostrado que los bebes con ECN, que están bajo estrés oxidativo, pueden beneficiarce con fuentes exógenas de antioxidantes para reponer los abastecimientos limitados de estos.9
















Genética6, 9
La investigación de los factores que podrían causar una predisposición genética para ECN podría permitir tratamientos específicos o estrategias de prevención para los niños con mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad. La tecnología actual permite la detección y evaluación de los polimorfismos genéticos y su influencia en el desarrollo de la enfermedad. Están apareciendo estudios que investigan la posible importancia de determinados polimorfismos conocidos para ECN asociados a mediadores inflamatorios.
La presencia de la variación genética puede contribuir a la variación en la respuesta individual de las citoquinas a estímulos inflamatorios. Una familia de receptores intracitoplasmáticos de reconocimiento de patógenos ha mostrado que la invasión de bacterias y la activación de las vías de genes de transcripción, regulan las respuestas inmunes e inflamatorias.
En un reciente estudio clínico, en recién nacidos con muy bajo peso al nacer, con mutaciones en un miembro de la familia, NOD2, demostró una mayor susceptibilidad a la sepsis bacteriana. Polimorfismos génicos de CD14, TLR4 y NOD2, no están asociados con ECN en recién nacidos con muy bajo peso al nacer. En estudios preliminares, de RNMBPN con ECN, mostraron una menor probabilidad de poseer un alelo mutante en la cadena del receptor interleucina-4 (IL-4) comparación con los lactantes sin ECN. La investigación en la variante del gen del receptor de IL-4 se asocia con un aumento de la transducción de señales de IL-4, que desplaza el desarrollo de los linfocitos en un estado más pronunciado de Th2. Se pensó que el elevado número de células Th2, en los portadores de este polimorfismo genético, es un factor protector contra el desarrollo de ECN.
El riesgo de ECN se ha asociado también con la frecuencia del genotipo AA para la IL-18607. La frecuencia del genotipo AA es significativamente mayor en los lactantes con ECN en estadio III en comparación con los estadios I y II. Por lo tanto, la presencia del genotipo AA puede afectar negativamente los resultados de ECN, alterado los niveles de IL-18, una citocina que induce IFN-g y amplifica la producción de citoquinas Th1 y acumulación de IL-8. Otro posible factor genético es la citoquina proinflamatoria TNF-a. En modelos animales, el tratamiento previo con anti-TNF-a reduce la incidencia y la gravedad de ECN. Los investigadores no han informado de un vínculo genético entre las variantes genéticas TNF-a y la enfermedad.9

Predisposición genética
Estudios centrados en la comprensión del desarrollo de la regulación de la motilidad intestinal, la digestión, la circulación, la función de barrera, y las defensas de inmunidad innata, ayudan a desarrollar mejores estrategias de prevención y tratamiento de ECN. Además, los estudios sobre cómo la dieta y las bacterias comensales influyen en la maduración de estos procesos también es importante para la comprensión de esta enfermedad. La acumulación de evidencia indica que las variaciones genéticas simples son pertinentes a las enfermedades que afectan a los procesos de los recién nacidos. Los estudios han demostrado polimorfismos genéticos asociados con un mayor riesgo de parto prematuro, síndrome de dificultad respiratoria, displasia broncopulmonar, sepsis, retinopatía del prematuro, leucomalacia periventricular, y bajo peso al nacer y mortalidad. Recientes estudios sugieren que puede haber una predisposición genética para el desarrollo y la gravedad de ECN. Dada la importancia de la prematuridad, la función intestinal inmaduro, y mecanismos intestinales de defensa inmaduros, las posibles variaciones en muchos productos de genes podría dejar una serie de lactantes susceptibles a enfermedades intestinales (Fig. 5). Estas variaciones pueden ser resultado de una alteración genética en un solo nucleótido (polimorfismos de nucleótido único, SNP).

Fig. 24. Variaciones genéticas.

Predisposición genética a la Prematuridad
Dado que la prematuridad es el factor de riesgo más consistente para ECN, la predisposición genética a la prematuridad puede a su vez ser traducida en un aumento del riesgo de ECN. Desde corioamnionitis y la preeclampsia son conocidos los factores de riesgo de parto prematuro, no es sorprendente que variaciones en genes de la madre y el feto que afectan la señalización inflamatoria (TNF-α, IL-6, IL-1β, antagonista de los receptores IL-1) y la activación de la renina-angiotensina se han asociado con trabajo de parto prematuro y la restricción del crecimiento intrauterino, respectivamente.

variaciones genéticas que afectan la Regulación de la circulación
Aunque la hipoxia e isquemia no desempeñan un papel primordial en la patogenia de la ECN en prematuros, la regulación inmadura de la circulación todavía puede desempeñar un papel secundario. Por lo tanto, la investigación de los polimorfismos genéticos que dan lugar a perturbaciones vasculares todavía puede arrojar nuevos resultados. Un estudio reciente encontró que un transportador de un alelo mutante del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una importante proteína implicada en la angiogénesis y la vasodilatación, es un factor de riesgo independiente para ECN. Otro reciente estudio se centró en polimorfismos de único nucleótido en el gen de la Carbamoyl Fosfato Sintetasa 1 (CPS 1). CPS 1 inhibe la enzima en el ciclo de la urea, afectando la producción de los precursores NO L-arginina. Los Recién nacidos prematuros son deficientes en arginina, y esto puede desempeñar un papel en la cicatrización de la herida intestinal.
Además, la síntesis de arginina en el recién nacido prematuro puede depender de la escasa función intestinal y puede ser inhibida por la nutrición parenteral. Varios estudios han demostrado que las concentraciones plasmáticas de arginina se reducen aún más en los recién nacidos prematuros con ECN. La deficiencia de arginina puede limitar la producción de NO, lo que a su vez interrumpe la perfusión de la mucosa su integridad, predisponiendo al niño a ECN. En consonancia con esta idea, Moonen y compañeros de trabajo encontró que la incidencia de ECN en su cohorte de recién nacidos aumentó en forma lineal con el número de mutaciones en el alelo del gen CPS1.19
Variaciones genéticas que afectan la señalización inflamatoria
Dado que la inflamación es, inevitablemente, la vía final común en la patogenia de la ECN, múltiples estudios de investigación de las variaciones genéticas que afectan la función de señalización inflamatoria han sido reportados. Sin embargo, muy pocos estudios positivos se han publicado. Los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) son responsables del reconocimiento de productos bacterianos y activan la transcripción de genes que regulan vías inmunológicas y respuestas inflamatorias. Sin embargo, un reciente estudio sobre la influencia potencial de las variaciones genéticas en los receptores de reconocimiento de patrones PRR, encontró que polimorfismos de nucleótido único de PRRs, CD14, TLR4, y el complejo de unión de la caspasa 15 no tenía ninguna influencia sobre el riesgo de ECN en RNMBPN. NOD2 es un PRR intracitoplasmático bien estudiado. Los estudios han demostrado una mayor susceptibilidad a la sepsis bacteriana en RNMBPN y un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Crohn, relacionado con determinadas mutaciones en NOD2. Sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado asociación con ECN.
Dado que muchas citoquinas inmunorreguladoras han sido implicados en la patogenia de la ECN, variaciones en los genes que codifican para las citoquinas han sido estudiadas. Sin embargo, la mayoría de las variaciones genéticas de las citoquinas estudiadas, incluyen el TNF-α, no se han asociado con un mayor riesgo de ECN. Sólo tres estudios han reportado alguna asociación positiva.
Treszl y sus colegas han informado de un aumento de la asociación entre los polimorfismos de IL-18 y la fase 3 de ECN y una asociación entre la mutación del receptor de la cadena-α de la IL-4 y protección para ECN.
Sin embargo, estudios posteriores no han confirmado estos reportes preliminares. Sin embargo, los portadores de los alelos mutantes del receptor de la cadena-α de la IL-4, tenían una menor prevalencia en los niños con ECN en comparación con los lactantes sin ECN, lo que sugiere un efecto protector de esta mutación. Se especula que este efecto positivo puede ser secundario a un aumento de la transducción de la IL-4, lo que lleva a un cambio de las células T helper 2 (Th2), que a su vez puede ser de protección. Un estudio reciente sugiere que los niños con mutación en un alelo promotor, causa niveles más bajos de IL-12 y esto se asocia a mayor riesgo de ECN, así como neumonía.
Los resultados negativos de los estudios que intentan relacionar las variaciones genéticas en la respuesta inflamatoria con mayor incidencia o gravedad ECN, apoyan más la idea de que la inflamación es el resultado final, en el caso de no producirse la ECN. Futuros estudios de investigación de genes que regulan la lesión y la restitución del epitelio intestinal, pueden ser más productivos. Los experimentos ya realizados con respecto al papel de los polimorfismos genéticos en el desarrollo de ECN pueden representar la punta del iceberg. La rápida expansión de la literatura en este campo puede proporcionar importante conocimiento, no sólo en cuanto a los mecanismos patogénicos, sino que también ayudaran a identificar con anterioridad a los niños en situación de riesgo y nos permitirán formular las terapias más específicas para estos niños.











PRESENTACION CLINICA Y DIAGNOSTICO6

Los signos y los síntomas de la enterocolitis necrotizante son muy diversos, en estos se incluyen síntomas digestivos y sistémicos. Generalmente en los lactantes se puede encontrar signos de disfunción gastrointestinal, como distensión abdominal, vómitos, drenaje de restos biliosos a través de sondas de alimentación enteral; los síntomas sistémicos son inespecíficos y con un rango amplio de agudeza y gravedad en su presentación, y se distingue la inestabilidad en la temperatura, apnea, letargia, bradicardias. La aparición de estos signos y síntomas puede ser aguda o insidiosa. Aunque algunos niños desarrollan ECN en la primera semana de vida, también se observa en los lactantes de la UCIN que ya han sido trasladados a la unidad de cuidados medios. Dado que el comienzo de la ECN esta inversamente relacionado con la edad gestacional, los lactantes extremadamente preterminos se deben evaluar con sumo cuidado en el periodo postnatal durante un tiempo que puede prolongarse hasta las 10-12 semanas de vida.
La ECN es generalmente diagnosticado en la base de una combinación de características clínicas y radiográficas y se observa a lo largo de un espectro de la gravedad de la enfermedad. Bell desarrolló una puntuación sistema para caracterizar la gravedad de NEC como I (leve), II (moderado), y III. En casos leves (Bell fase I), los bebés demuestran la apnea, bradicardia, la temperatura inestabilidad, y distensión abdominal. Hallazgos radiográficos incluyen íleo intestinal, que tienen similitudes con otras procesos infecciosos en los recién nacidos prematuros. En casos moderados (Bell fase II), los bebés desarrollan heces sanguinolentas, marcados distensión abdominal, vómito bilioso, sistémica y pobres perfusión.3
Hallazgos radiológicos son de gas en la pared del intestino llamado neumatosis intestinal y, en ocasiones, aire en el árbol biliar. Estos resultados apuntan a una evolución intraabdominales sépticas proceso junto con signos de enfermedad sistémica. En la forma más grave de NEC (Bell etapa III), los bebés desarrollan peritonitis con edema de pared abdominal y crepitación, así como los efectos sistémicos de la hipotensión, insuficiencia renal, y trombocitopenia. Hallazgos radiográficos revelan Pneumoperitoneo que refleja perforación intestinal. Los pacientes con estadio III Bell típicamente progresan a falla multisistemica. Aunque la supervivencia en primeras etapas es más del 75%, la mitad de los pacientes con NEC, en el progreso de la forma más grave, la supervivencia con actuales opciones de tratamiento es de 10% al 25%. La patología característica de NEC es necrosis del intestino delgado, así como la insuficiencia hepática y esplénica. En los sitios de máxima participación, intestinal se observa la perforación. Las características microscópicas incluyen ulceración de la mucosa y submucosa en asociación con de espesor total de necrosis, trombosis de los vasos sanguíneos, y la afluencia de células inflamatorias en la submucosa.
Ante la sospecha clínica de ECN, se debe tener en cuenta que en la evaluación inicial del lactante se debe incluir un examen radiológico del abdomen, la extracción de líquidos caporales para el cultivo y un estudio metabólico que incluya la valoración de electrolitos y el recuento completo de sangre, en el hemograma, se debe tener en cuenta que no hay ningún dato específico en lo que respecta al recuento leucocitario, si bien la leucopenia se asocia a peor pronóstico. Con frecuencia existe trombopenia que conlleva riesgo de sangrado. En estos casos resulta preceptivo realizar un estudio completo de coagulación. La trombopenia se asocia a necrosis intestinal y empeoramiento clínico. Por el contrario, la recuperación de la cifra de plaquetas es un signo de mejoría clínica.
El proceso inflamatorio intestinal produce cambios de distribución de los líquidos corporales, lo que provoca hipotensión y desequilibrio acido básico. Asimismo, la inflamación y la hinchazón abdominales pueden generar una fuerza de compresión contra el diafragma y dificultar la respiración, de aquí la importancia de evaluar el estado respiratorio de los lactantes que enferman de forma aguda mediante pruebas de laboratorio y radiología.
En las heces puede indagar sangre oculta, también es recomendable investigar cuerpos reductores cuya aparición nos informa de una mala absorción de carbohidratos, frecuentemente asociada a la ECN. Otros hallazgos bioquímicos inespecíficos son la elevación sérica de la PCR y alfa-1 glicoproteína o de la alfa-1-antitripsina en heces.

Una muestra de sangre arterial es un conveniente camino para obtener un cultivo sanguíneo, un hematocrito, electrolitos séricos, y una evaluación inicial de los gases arteriales (se debe tener en cuenta que la sangre arterial tiene un menor rendimiento para demostrar que la bacteriemia que la sangre venosa).
A pesar de que los estudios de laboratorio iníciales pueden ayudar en el diagnóstico de ECN, no se debe sustituir el reconocimiento de la presentación clínica y apariencia del recién nacido. Los valores de laboratorio pueden dar una idea de la gravedad de la enfermedad y pueden ayudar en la elección de un tratamiento adecuado.

Estudios de laboratorio

La presentación inicial de enterocolitis necrotizante (ECN) normalmente incluye sutiles signos de intolerancia alimentaria, como residuos gástrico, distensión abdominal, y / o gravemente heces sanguinolentas. Estudios de imagen abdominal son cruciales en esta fase.

CUADRO HEMATICO
Se repite cada seis horas si el cuadro del paciente se sigue deteriorando


Recuento de glóbulos blancos

La marcada elevación puede ser preocupante la elevada cuenta de neutrófilos maduros e inmaduros puede no ser buen indicador de la sepsis neonatal después de los primeros 3 días de vida, la neutropenia moderada a severa (recuento absoluto de neutrófilos [CNA] <1.500> 35%. Puede ser necesario el uso de agentes inotrópicos. La dopamina a dosis bajas puede ser de ayuda para mejorar la perfusión sistémica y aumentar el flujo mesentérico.
El manejo de los neonatos con NEC representa una de las tareas más difíciles que enfrentan los neonatólogos y cirujanos pedíatras. Existen dificultades, particularmente en la enfermedad que hacen que sea difícil instaurar iniciar un tratamiento, en comparación con otros procesos sépticos que incluyen el pequeño tamaño del recién nacido prematuro, dificultades para obtener acceso vascular en estos pacientes, con frecuencia se presenta hipotensión, la presencia y/o coexistencia de anomalías cardíacas, la dificultad de una buena ventilación pulmonar en el prematuro, y la estrecha ventana terapéutica para muchos antibióticos y otras drogas en esta población.
En los pacientes con enterocolitis necrotizante (ECN), la nutrición parenteral prolongada es esencial para optimizar la nutrición del bebé, mientras que el tracto GI tiene el suficiente tiempo para la recuperación y volver a un funcionamiento normal.

Un acceso venoso central es esencial para facilitar la entrega adecuada calorías y nutrientes a nivel parenteral, para la recuperación del bebé prematuro, para minimizar el catabolismo y promover el crecimiento.
El acceso venoso central prolongado puede estar asociado con un aumento de la incidencia de infección nosocomial, principalmente con la flora de la piel como Staphylococcus coagulasa-negativos, así como especies S. aureus meticilino resistentes (MRSA). Un alto grado de sospecha clínica debe mantenerse para detectar los signos sutiles de infección lo antes posible.
La administración parenteral de formulas lipídicas a través de los catéteres venosos centrales, también se asocia con una mayor incidencia de sepsis relacionada con el catéter. La capa lipida interior del catéter, permite la penetración de la flora de la piel a través de la luz del catéter. Un alto grado de sospecha clínica es necesario para la detección precoz de este tipo de infección.
Si se sospecha la infección, se debe obtener un cultivo de sangre a través de la línea central y de una arteria o vena periférica. Deben ser administrados antibióticos eficaces contra la flora de la piel (por ejemplo, la vancomicina). La persistencia de cultivos positivos exige la eliminación de la línea central. Se debe quitar la línea central, una vez que la sepsis y bacteriemia se confirman porque la erradicación es casi imposible cuando la línea central se mantiene en su lugar.

La nutrición parenteral prolongada puede estar asociada con colestasis e hiperbilirrubinemia directa. Esta condición se resuelve gradualmente tras el inicio de la alimentacion enteral.

Si un bebé va a casa con una colostomía, los padres necesitan instrucción profunda en relación con el cuidado del bebé.
Los bebés que han sido sometidos a resección intestinal pueden experimentar el síndrome de intestino corto. Estos bebés requieren regímenes de vigilancia nutricional para mantener las vitaminas y calorías suficientes para un óptimo crecimiento y curación.
En el momento de la cirugía y la elección de un procedimiento quirúrgico debe ser cuidadosamente equilibrado con los riesgos generales asociados con la operación. Con este fin, los pacientes con NEC son quizás mejor manejados mediante un enfoque multidisciplinario, en la que los cirujanos pediátricos, neonatólogos, farmacéuticos, y la ética están implicados.
La primera línea de tratamiento para los infantes con NEC implica la reanimación con soluciones isotónicas. Este paso debe ser cuidadosamente regulado para evitar la sobrecarga de líquidos, que pueden fácilmente ocurrir. Antibióticos de amplio espectro son administrados y a pesar de varias opciones de tratamiento que están disponibles, un típico enfoque es la vancomicina y cefalosporinas, que proporciona cobertura de bacterias Gram-positivas, Gram-negativas y anaerobias.
La segunda línea de tratamiento para los pacientes con ECN es determinada por la fase específica de la enfermedad en la que se encuentre el paciente.

PROTOCOLO BASICO
- Mantener el ABC (vía aérea, respiración y circulación)
- Suspensión de la vía oral.
- Colocación de sonda nasogástrica.
- Monitoreo signos vitales y circunferencia abdominal.
- Extracción de catéter umbilical y colocación de catéter periférico o preferiblemente central. En lo posible contar con acceso arterial periférico para medición directa de presión arterial y gases arteriales.
- Manejo hidroelectrolítico con monitoreo estricto de líquidos, aporte hídrico del 100 -150% del mantenimiento calculado, con reposición de perdidas por sonda orogastrica. Para corrección de acidemia se recomienda el uso de expansores de volumen como solución salina normal o Lactato de Ringer. Se debe mantener diuresis > 1 a2 cc/kg/hora. Los requerimientos de sodio usualmente están elevados, existe riesgo de Hiperkalemia.
- Monitoreo de laboratorio: CH, plaquetas, Tiempos de coagulación, electrolitos (cada 8 a 12 hrs.), gases arteriales (cada 6 a 8 hrs), hemocultivo y coprocultivo y controles Rx abdomen(Proyecciones en decúbito lateral izquierdo o en decúbito prono translateral con rayo horizontal en sospecha de perforación intestinal)
- Adecuada oxigenacion, manteniendo Hematocrito entre 35 a 40%.
- Manejo con antibiótico, cuando el paciente lleva menos de 72 horas en la unidad neonatal sin antibiótico previo. Se asociara Metronidazol ante el caso de neumatosis o perforación intestinal.
- En pacientes que lleven más de 72 horas en la unidad con o sin antibióticos previos se considerara el inicio de antibióticos según perfil epidemiológico de la unidad, manteniendo éste último por no más de diez días. Si se tienen resultados de hemocultivos se seguirá manejo acorde a éstos.

ESTADIO I
Antibióticos por vía intravenosa, se administran líquidos por vía intravenosa de 7 a 10 días, se realizaran radiografías abdominales seriadas para evaluar aquellos pacientes que demuestren progresión radiográfica. Hemograma, gases en sangre y electrolitos de 1 a 2 veces al día. Iniciar alimentación parenteral 80-150cc/Kg./d.
Aunque las radiografías pueden no ser guía de la terapia específica, las conclusiones sobre las imágenes de abdomen pueden ser informativas, como resultados de neumatosis intestinal o pneumoperitoneo y pueden preceder a las manifestaciones clínicas.

ESTADIO II
Radiografía de abdomen en decúbito lateral izquierdo buscando signos de perforación intestinal, repetir evolución clínica cada 6 a 8 horas, sonda orogástrica con aspiración continua suave, hemograma completo con recuento diferencial, gases arteriales, electrolitos plasmáticos 1-2 veces por día, monitoreo de la presión arterial, perfusión, diuresis y densidad urinaria. Transfusión de plaquetas y glóbulos rojas para mantener un hematocrito de 40 a 45% y un recuento plaquetarío mayor a 50.000, estudio de sepsis completo previo a iniciación de antibiótico, después del diagnostico se darán por 10 días. El reinicio de la vía oral debe ser muy conservador: abdomen blando, indoloro y depresible al examen físico, ausencia de residuos biliosos por sonda o vomito menos de 1 cc Kg. hora, evidencia de ruidos peristálticos, sin evidencia de sangrado gastrointestinal, sin signos de obstrucción, estabilidad hemodinámica. Se reinicia con leche materna, formulas elementales o hidrolizadas libres de lactosa, con progresión gradual en varios días.
Valoración por Cirugía Pediátrica, para valorar la intervención en aquellos pacientes que se demuestre marcada distensión abdominal, la rápida progresión para desencadenar falla multisistemica, o la presencia de importante eritema o aire portal, tanto que su presencia puede indicar necrosis intestinal difusa.

ESTADIO III
En el paciente que se detecta Pneumoperitoneo, se recomienda una intervención quirúrgica, a menos que otras condiciones nuevas se opongan a la intervención (como la masiva hemorragia intracraneal o la negación de los padres a su tratamiento posterior).
A las medidas del estadio II se le agrega: las radiografías se hacen repetitivas para control del postoperatorio, apoyo respiratorio indicado por los gases arteriales y estado general. Inotrópicos: Dopamina para mantener la tensión arterial y un volumen adecuado (1-3 ml/ Kg/ hora). Ayuno adecuado a hallazgos quirúrgicos y evolución posterior, pero al menos por 10 días.

Dieta
Cuando se sospecha de ECN, se debe suspender la alimentación enteral y se inicia la nutrición parenteral. Alimentación enteral puede ser reiniciado de 10-14 días después de que los resultados en las radiografías abdominales se normalizar en los casos de ECN no quirúrgico. La reiniciación de la alimentación entera postoperatorio en los bebés puede tomar más tiempo, y también puede depender de cuestiones como la extensión de la resección quirúrgica, el regreso de la motilidad intestinal, el lugar de la reanastomosis, y el criterio del equipo quirúrgico.

Debido a la alta incidencia de estenosis postquirúrgica, algunos médicos prefieren evaluar la permeabilidad intestinal a través de estudios de contraste antes de iniciar la alimentación enteral. Cuando se reinicia esta alimentacion, las fórmulas que contienen hidrolizados de caseína, triglicéridos de cadena media, de cártamo y aceites de girasol (por ejemplo, Alimentum, Pregestimil, Nutramigen) pueden ser mejor toleradas y absorbidas que las fórmulas infantiles estándar.

Medicación

La terapia farmacológica para la enterocolitis necrotizante (ECN) incluye a los agentes para tratar el desarrollo de la enfermedad y los que proporcionan alivio sintomático y de apoyo. Los probióticos están surgiendo como una posible terapia preventiva.
ANTIBIOTICOS
Aunque no solo se conoce la etiología infecciosa a causa de ECN, según estudios clínicos se considera que el tratamiento antibiótico es adecuado. La terapia parenteral de amplio espectro, se inicia con la aparición de los síntomas, después de la obtención de sangre, líquido cefalorraquídeo, orina y del cultivo. La cobertura antibiótica para Staphylococcus debe ser considerado en las UCIs neonatales (NICUs) que tienen una alta tasa de colonización. La terapia antimicótica debe considerarse para los recién nacidos prematuros con una historia reciente o prolongada de terapia antibacteriana o para los bebés que siguen deteriorándose clínica o hematológicamente a pesar de la adecuada cobertura antibacteriana.
Varios terapias de antibióticos puede ser usadas; una terapia de uso frecuente incluye ampicilina, aminoglucósidos (por ejemplo, gentamicina) o cefalosporina de tercera generación (cefotaxima), así como la clindamicina o metronidazol. Vancomicina debe incluirse si la cobertura de estafilococo se considera adecuada. Esta combinación proporciona una amplia cobertura para gram-positivos (incluyendo Staphylococcus sp), excelente cobertura para gram-negativas (con la excepción de pseudomonas), y la cobertura anaeróbica.

Penicilina cristalina (50UI/Kg/dosis) + Amikacina (15mg/Kg./dosis).
Vancomicina (10mg/Kg./dosis) + Piperacina-Tazobactam (75mg/Kg./dosis).
Vancomicina (10mg/Kg./dosis) + Meropenem (20mg/Kg./dosis c/12h)
Se debe utilizar clindamicina o metronidazol ante la sospecha de gérmenes anaerobios.

Cefotaxima (Claforan)
De amplio espectro. Cefalosporina de tercera generación con excelente cobertura para gram-negativos que no son pseudomona y efectos sobre gram-positivos. Tienen un perfil de seguridad más favorable que los aminoglucósidos. Penetra en el líquido cefalorraquídeo para el tratamiento de la meningitis.
Ampicilina
Penicilina de amplio espectro. Interfiere con la síntesis de la pared celular bacteriana durante la replicación activa, causando actividad bactericida contra organismos susceptibles. Alternativa a la amoxicilina, cuando no pueden tomar medicación por vía oral. Hasta hace poco, las bacterias HACEK fueron uniformemente susceptibles a la ampicilina. Sin embargo, la cepas beta-lactamasa- productoras de HACEK han sido identificados.
Gentamicina
Antibiótico aminoglucósido para gram-negativos incluyendo cobertura para Pseudomonas. Sinérgico contra enterococos productores de betalactamasas. Interfiere con la síntesis de proteínas bacterianas por unión a las subunidades ribosomales 50s y 30S. Regímenes de dosificación son numerosos y se ajustan sobre la base de CrCl y los cambios en el volumen de distribución, así como el órgano en el que el agente se tiene que distribuir. Vigilar los niveles de suero obtenidas antes de tercera o cuarta dosis (0,5 h antes de la dosificación); podrá señalar nivel máximo 0,5 horas después de 30 minutos de la infusión.
Vancomicina (Vancocin, Vancoled)
Proporciona una excelente cobertura para gram-positivos, incluyendo las especies de Staphylococcus meticilino resistente y especies de Streptococcus. Bloquea la síntesis de la pared celular bacteriana. La formulación parenteral es ampliamente biodisponible en todos los fluidos y tejidos corporales, incluyendo el líquido cefalorraquídeo. Recomendado para uso empírico en pacientes con catéter central, VP derivaciones, y para aquellos con probable infección por staphylococcal o por estreptococo. Administración enteral para intoxicación por Clostridium difficile.
Clindamicina (Cleocin)
Inhibe la síntesis bacteriana de proteínas y es bacteriostático o bactericida en función de la concentración del medicamento y del organismo. La cobertura incluye anaerobios que se encuentran en el tracto intestinal y muchas especies de estreptococos y staphylococcos.
Metronidazol (Flagyl)
Utilizados para tratar bacterias anaerobias susceptibles y protozoos intraabdominales, o sistémicas, e infecciones del SNC.
Vasopresores
Los bebés con enfermedades graves pueden progresar a shock y requieren apoyo farmacológico de la presión arterial.
Dopamina (Intropin)
Un agonista adrenérgico que aumenta la presión sanguínea mediante la estimulación de receptores alfa adrenérgicos vasculares que son receptores de vasoconstricción. Tiene algunos efectos inotrópicos cardiacos a través de los receptores beta1 y, a dosis bajas, aumenta la filtración glomerular renal, a través de los receptores dopaminérgicos. Útil para los recién nacidos con hipotensión que no responden a reposición de volumen. Puede mezclarse en dextrosa, glucosa a fin de que la entrega no se vea comprometida.
Dobutamina (Dobutrex)
Agonista adrenérgico con efectos específicos sobre los receptores beta1-en el corazón, resultando en un aumento de la contractilidad. Tienen mínima actividad alfa adrenérgica. Puede utilizarse para bebés en estado de shock, por lo general juntamente con la dopamina, para aumentar el rendimiento cardiaco. Puede mezclarse en dextrosa glucosa a fin de que la entrega no se vea comprometida.
Epinefrina (adrenalina)
Inespecífico agonista adrenérgico que estimula los receptores alfa, beta1 y receptores beta2. Puede ser utilizado para apoyar la presión arterial en hipotensión severa refractaria y en otras modalidades de tratamiento.
Naloxona (Narcan)
Bloqueador de los receptores opiáceos. La evidencia experimental sugiere que puede aumentar la presión arterial de los recién nacidos en estado de shock, tal vez mediante el bloqueo de la unión endógenamente produce endorfinas liberadas en la sepsis, en especial por organismos gram-negativos.
Expansores de volumen
Los pacientes con enfermedad grave pueden experimentar cambios de líquido del espacio extracelular, lo que requiere el agotamiento de la expansión intravascular. Albúmina (5% y el 25%)
Se utiliza para aumentar la presión oncótica intravascular en hipovolemia y ayuda a movilizar los líquidos del espacio intersticial al intravascular. La concentración puede ser 5% (5 g/100 ml) o 25% (25 g/100 ml), según el efecto deseado.
Cloruro de sodio al 0,9% (solución salina normal, SSN, solución salina isotónica)
Puede ser utilizado como un expansor de volumen y ser tan eficaz como la albúmina en hipovolemia aguda.




Plasma fresco congelado
Utilizado como expansor del volumen, especialmente útil para los pacientes con coagulopatía concomitante.
Glucocorticoesteroides
Estos agentes corrigen la respuesta inadecuada suprarrenal, que esta a menudo muy presente en los recién nacidos enfermos. Una vez que la terapia con hidrocortisona es iniciada, la hipotensión se resuelve típicamente.
Analgésicos opioides
Aunque es difícil de evaluar, los recién nacidos prematuros experimentan dolor presumiblemente con enfermedad grave y procedimientos invasivos. Estos analgésicos son seguros y eficaces en los recién nacidos prematuros y tienen una larga historia de experiencia clínica.

Sulfato de morfina (Duramorph, Astramorph)
Analgésico opioide con un largo historial de uso seguro y eficaz en los recién nacidos. Inhibe las vías ascendentes del dolor por la unión a los receptores de opiáceos en el SNC. Causa depresión generalizada del SNC. Se utiliza para la sedación y analgesia.
Fentanilo (Sublimaze)
Analgésico opioide 50-100 veces más potente que la morfina. Administrado en bolo IV, o como una infusión continua. Debido a los pequeños volúmenes utilizados en los recién nacidos para la administración en bolo, por lo general no es rentable para la administración en bolo.
Agentes antifúngicos
El mecanismo de acción de estos agentes puede implicar una alteración del metabolismo del ADN y de ARN o una acumulación intracelular de peróxido, que es tóxico para las células fúngicas.
Si se justifica la terapia antifúngica, se puede iniciar con fluconazol. Fluconazol es menos tóxica que la anfotericina B, que se sustituirá en caso de ausencia de respuesta clínica a fluconazol o si se produce la prueba de resistencia microbiológica a este. Fluconazol (Diflucan)
Agente antifúngico con buena actividad frente a Candida albicans. Asociado con menor toxicidad y más fácil de administrar que la anfotericina B, sin embargo, especies de candida resistentes a fluconazol están siendo aisladas cada vez con mayor frecuencia. Este agente puede ser administrado a nivel enteral o parenteral.
Probióticos
La administración oral de especies bacterianas no patogénicas puede resultar beneficiosa en la alteración de la flora bacteriana intestinal, la reducción del riesgo y la gravedad de la enfermedad.

Lactobacillus acidophilus / Bifidobacterium Infantis
Probióticos son cultivos vivos destinados a restablecer o mantener saludable la flora microbiana. Los datos están surgiendo en relación con el uso en ECN. Varios productos se encuentran disponibles y las dosis pueden variar entre los productos.


















TRATAMIENTO QUIRURGICO4

Alrededor del 25 a 50% de los recién nacidos con ECN necesita tratamiento quirúrgico. De acuerdo con la experiencia de los autores, la indicación quirúrgica más frecuente es la perforación intestinal, que se mani­fiesta por neumoperitoneo. Otras indicaciones inclu­yen deterioro clínico, eritema de la pared abdominal, presencia de gas en la vena porta, presencia de una masa abdominal palpable, un asa fija persistente en las radiografías abdominales y paracentesis positiva. Las indicaciones menos comunes para la intervención qui­rúrgica son trombocitopenia, abdomen sin gas pero con ascitis y sensibilidad de la pared abdominal. Lo ideal es que la operación se realice cuando el intestino pre­senta gangrena, pero no perforación.
Por lo general, los neonatos con esta enfermedad son prematuros, a menudo padecen enfermedad pulmonar y es probable que tengan sepsis sistémica al momento de la intervención. El tratamiento quirúrgico comple­menta el tratamiento del choque, hipoxemia e infec­ción. Es indispensable reanimar a los lactantes en for­ma adecuada para maximizar su capacidad para tolerar el estrés adicional que implica la operación. La ne­cesidad de transportar al recién nacido, el cambio de los modos de ventilación y la exposición del paciente a la temperatura ambiental incrementan el riesgo quirúr­gico. Es primordial la cooperación entre el equipo qui­rúrgico, los neonatólogos y los anestesiólogos. La co­rrección de la acidosis, anemia, trombocitopenia e hipovolemia deben preceder al traslado al quirófano. Aunque deben hacerse intentos razonables para corre­gir las alteraciones metabólicas y hematológicas, los retrasos innecesarios sólo agravan el pronóstico. La re­animación con líquidos y sangre es crucial, pero la hidratación excesiva puede ocasionar rotura hepática y muerte.
Dado que los individuos con ECN suelen ser muy prematuros, debe concederse prioridad a las medidas para prevenir la hipotermia en el quirófano. Si es posi­ble, la operación debe practicarse sobre una cama abier­ta de calentamiento para ayudar a mantener la tempe­ratura del paciente y evitar una transferencia innecesa­ria del mismo. El cambio de la vigilancia de transporte a la vigilancia del quirófano debe ser rápido. Se coloca un cobertor de calentamiento bajo el lactante. La en­voltura de las extremidades expuestas y la cabeza con celofán suministra una cobertura aislante adicional para reducir al mínimo la pérdida de calor. Una alternativa es el uso de un calentador de aire envolvente, que es un método de bajo costo y efectivo para mantener la neutralidad térmica de los lactantes pequeños durante los procedimientos quirúrgicos.
La cara lateral del abdomen debe envolverse con campos impermeables para evitar que el paciente se moje durante la operación. Todas las soluciones para irrigación deben mantenerse a 38°C.
El cirujano debe realizar una intervención precisa y expedita al tiempo que minimiza las perturbaciones fisiológicas relacionadas con el proceso patológico y la operación. Los objetivos técnicos del procedimiento deben ser a) reconocer y resecar el intestino gangreno­so; b) conservar intestino marginal y con buena perfu­sión; c) establecer estomas para derivación; d) evitar la lesión yatrógena del hígado, y e) minimizar las altera­ciones fisiológicas en el lactante.
Se prefiere una incisión abdominal supraumbilical transversal para la exploración. Se toma una muestra del líquido peritoneal para tinción de Gram y cultivos de aerobios y anaerobios. Se inspecciona con cuidado todo el tubo digestivo en busca de necrosis y perfora­ciones. El procedimiento quirúrgico depende de la afec­ción quirúrgica y la fisiología del sujeto. La resección es la base del tratamiento quirúrgico de la ECN. Un principio importante consiste en resecar sólo el intesti­no necrótico o perforado. Es esencial conservar la lon­gitud intestinal suficiente para evitar una vida de nu­trición parenteral y sus consecuencias. La válvula íleo-cecal debe conservarse, si es posible. La longitud del intestino viable se mide sobre el borde antimesentérico y siempre se registra. Es preciso evitar la resección extensa del intestino con viabilidad marginal. En lac­tantes con compromiso extenso, se construye un estoma proximal y se deja in situ el resto del intestino afec­tado.
El tratamiento continuo de apoyo seguido de una operación de segunda vista 24 a 72 horas después ayu­da muchas veces a identificar si el intestino llegó a la necrosis franca o es viable. A menudo, la mejoría se observa en áreas oscuras debido a la hemorragia inters­ticial, en lugar de gangrena. Los tratamientos alternati­vos incluyen drenaje peritoneal, drenaje y lavados peritoneales y el método de "parche, drenaje y espera", que se describe más adelante.

Indicaciones Absolutas
Neumoperitoneo, Gangrena Intestinal (Resultado positivo de paracentesis).
Indicaciones Relativas
Deterioro clínico dado por Acidosis metabólica, falla ventilatoria, oliguria, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis; gas en vena porta; Eritema de pared abdominal; masa abdominal fija; asa dilatada persistente.4

ENFERMEDAD FOCAL
La resección con anastomosis primaria es una op­ción para el recién nacido con un solo segmento de intestino afectado y sin compromiso distal (fig. 33-6A).55 Varios autores han publicado resultados exitosos con esta técnica, pero el 10% de los casos padece compli­caciones por fuga en la anastomosis y sepsis recurren­te. En general, la anastomosis primaria sin enterostomía no debe considerarse para los neonatos con compromi­so intestinal difuso, parches de gangrena o inestabili­dad fisiológica por sepsis progresiva. Las resecciones y anastomosis múltiples sin derivación predisponen a las fugas intestinales y sepsis intraabdominal.
La exteriorización de los extremos cortados del in­testino viable es el método terapéutico más seguro. Varias técnicas se aplican con éxito, incluidos los esto­mas separados o adyacentes. Una alternativa es cerrar el intestino y colocarlo nuevamente en la cavidad ab­dominal. Los cirujanos que abogan por un abordaje tra­dicional forman el estoma proximal a través de una pequeña incisión separada, por lo regular en el cua­drante inferior derecho. Se extrae una fístula mucosa por la misma incisión como estoma proximal, lo que facilita el cierre estomal ulterior. La intención de esta técnica es reducir al mínimo el riesgo de infecciones y complicaciones.
Sin embargo, en los recién nacidos muy graves y en los casos de intestino demasiado corto o mesenterio grueso e inflexible, es necesario exteriorizar el estoma a través de la parte lateral de la incisión abdominal principal. Algunos autores proponen este abordaje para la mayoría de los pacientes y refieren que no parece haber incremento de las complicaciones de la herida. En cualquier caso, el intestino protruyente se ancla a la fascia con puntadas separadas y no se madura el esto­ma. Si hay dudas acerca de la viabilidad del estoma, puede cortarse un pequeño fragmento para observar si hay hemorragia en el borde cortado.4

ENFERMEDAD SEGMENTARIA MÚLTIPLE
(VIABILIDAD INTESTINAL MAYOR DEL 50%)
Anteriormente, las múltiples áreas de necrosis in­testinal, separadas por segmentos viables de intestino se trataban con resección de los segmentos necróticos individuales y construcción de múltiples estomas, en lugar de la resección masiva. Una alternativa consiste en formar un solo estoma proximal al área más alta de necrosis y "unión" de los segmentos distales viables, con lo que se evitan los estomas múltiples. Las enterostomías proximales (casi siempre de yeyuno) se acom­pañan de pérdidas significativas de líquido y electróli­tos, así como complicaciones considerables en la piel contigua al estoma. La nutrición contemporánea y la diligente atención de apoyo minimiza la mayoría de estos problemas. No obstante, algunas veces se produ­cen estrechamientos en las anastomosis del intestino sin función. Es necesario identifícarlos mediante estu­dios gastrointestinales preoperatorios con medios de contraste y repararlos antes de cerrar la enterostomía. En fecha reciente, Vaughan y sus colegas describie­ron una técnica nueva para conservar la longitud del intestino y evitar las enterostomías múltiples, Corta­ron segmentos múltiples de intestino necrótico y oclu­yeron los extremos con broches quirúrgicos. Luego rea­lizaron una nueva exploración 48 a 72 horas más tar­de. En dos de tres lactantes de su serie se unieron los segmentos intestinales interrumpidos en el segundo procedimiento. El otro paciente requirió resección de intestino necrótico adicional y se colocaron broches nuevamente en los extremos. Se realizó la anastomosis exitosa en una tercera operación. Los tres sujetos tu­vieron una buena evolución en el seguimiento de seis meses a siete años. Este método terapéutico es atracti­vo, pero la experiencia es limitada.
El paciente con compromiso intestinal extenso y múltiples perforaciones tal vez se beneficie del método de "parche, drenaje y espera" descrito por Moore. Se cierran las perforaciones y se colocan drenajes transabdominales. Como es de esperar, muchas veces se for­man fístulas, que en algunos enfermos forman estomas espontáneos. Después de la resolución clíni­ca de la sepsis es indispensable efectuar un estudio radiográfico gastrointestinal con medio de contraste para identificar la anatomía resultante. Casi todos es­tos lactantes necesitan procedimientos quirúrgicos sub­secuentes para reparar fístulas entéricas y restablecer la continuidad gastrointestinal.4

ENTEROCOLITIS NECROSANTE TOTAL
(VIABILIDAD INTESTINAL MENOR DEL 25%)
La ECN total con compromiso de todo el intestino delgado se desarrolla en cerca del 20% de los casos; menos del 25% del intestino conserva la viabilidad. Las opciones terapéuticas incluyen el cierre sim­ple del abdomen, resección de todo el intestino necró­tico con estomas y la derivación proximal sin resec­ción intestinal.
El cierre simple siempre tiene consecuencias letales y la resección masiva siempre ocasiona síndrome de intestino corto. El índice de mortalidad se aproxima al 100% para los individuos que pesan menos de 1 000 g y los pocos lactantes más grandes que sobreviven su­fren síndrome de intestino corto.62 La derivación de la continuidad intestinal mediante una enterostomía proximal alta sin resección intestinal permite que se recuperé parte del intestino lesionado e isquémico. Se cree que esto ocurre porque la interrupción del flujo fecal favorece la descompresión intestinal y reduce las demandas metabólicas del intestino. En teoría, al dis­minuir la carga bacteriana y los mediadores inflamato­rios, se facilita la curación del intestino con viabilidad marginal. Por lo regular se necesitan operaciones ulte­riores para resecar el intestino gangrenoso, pero tal vez se salve suficiente intestino para permitir la supervi­vencia sin síndrome de intestino corto.4

DRENAJE PERITONEAL
La técnica de drenaje peritoneal para ECN se descri­bió por primera vez en 1975. La supervivencia cre­ciente de los lactantes con peso muy bajo al nacer con­dujo a la introducción de esta técnica. Al principio se instituyó como procedimiento temporal, pero varios informes documentaron su efectividad como medio único de tratamiento quirúrgico.
Lo ideal es que el drenaje peritoneal se realice en lactantes con peso muy bajo al nacer inestables y que presentan neumoperitoneo o tinción de la pared abdo­minal por meconio.
Bajo anestesia local se colocan uno o dos drenajes Penrose de 1/4 de pulgada (0.6 cm) en los cuadrantes inferiores derecho e izquierdo. Se administran antibió­ticos de amplio espectro y se sigue la evolución clínica del paciente. Si no se observa mejoría, se practica una laparotomía. El tratamiento para el lactante que se es­tabiliza y mejora con el simple drenaje aún es controversial. Algunos autores señalan el número significati­vo de personas (27 a 46%) que no requieren más trata­miento definitivo que el drenaje y sugieren evaluar la continuidad intestinal con medios de contraste hidrosoluble. Un abordaje más conservador es considerar la colocación del drenaje como procedimiento inicial para estabilización antes de la laparotomía.4

CIERRE DEL ESTOMA
Antes de cerrar la enterostomía es necesario realizar estudios radiográficos con medios de contraste para verificar el calibre y continuidad del intestino distal. Los estrechamientos pueden desarrollarse hasta varias semanas después del episodio de enterocolitis. El gasto del estoma, la velocidad del aumento de peso y la du­ración del periodo desde la operación son factores im­portantes para programar el momento del cierre del estoma. Los lactantes que progresan y crecen, con peso entre 2.5 y 5 kg, pueden someterse al cierre del estoma a los tres a cinco meses de edad.
Sin embargo, no existe un acuerdo sobre el momen­to en que debe restituirse la continuidad enteral. Algu­nos sujetos tienen un gasto excesivo por el estoma, no crecen o desarrollan estrechamientos esternales signi­ficativos; en estos casos está indicado a menudo el cie­rre temprano del estoma. Cuando este procedimiento se realiza en menos de cuatro a seis semanas, el cierre opone más dificultades técnicas por la inflamación re­sidual del intestino y la cavidad peritoneal. Durante la movilización del intestino, algunas adherencias muy vascularizadas cierran el espacio peritoneal e incremen­tan el riesgo de lesión intestinal. En los lactantes con yeyunostomía alta e íleon distal inadecuado para la resorción de sales biliares es probable que se presente diarrea intensa de tipo secretor después de restaurar la continuidad enterocolónica. Estos individuos requie­ren agentes que se unan a las sales biliares, como la colestiramina, para corregir esta complicación.4









PRONOSTICO

Cerca del 50% de los lactantes con ECN que no se someten a tratamiento quirúrgico se recupera de la enfermedad. La complicación más frecuente después del tratamiento médico es el estrechamiento intestinal, casi siempre del colon.
Los recién nacidos con ECN que se someten a trata­miento quirúrgico tienen índices de supervivencia de 44 a 87%. Cerca de la mitad de todos los pacientes sometidos a una intervención quirúrgica tienen com­plicaciones. Estas incluyen estenosis del estoma, re­tracción estomal, estrechamientos intestinales, fístulas entéricas, síndrome de intestino corto, absceso intraabdominal e infección de la herida. Las indicaciones específicas para el tratamiento quirúrgico y la prema-durez extrema no se relacionan con mayores índices de complicaciones. El índice de mortalidad es más alto en lactantes con peso muy bajo al nacer.
Se dispone de poca información para evaluar las implicaciones de la ECN en el desarrollo. Casi la mitad de los lactantes que sobreviven muestra características normales de desarrollo neurológico en el seguimiento a largo plazo.66 En una pequeña cohorte de 40 sobrevi­vientes de ECN, los resultados adversos en el desarro­llo neurológico se relacionaron con la premadurez sub­yacente y trastornos concomitantes, en lugar de la ECN misma. Por lo menos 10% de los niños padece secuelas gastrointestinales, como síndrome de intestino corto, malabsorción de grasas o estrechamientos intestinales.66 Como era de esperarse, la gravedad de cualquier alte­ración gastrointestinal se relaciona con la gravedad de la enterocolitis necrotizante.
Los lactantes con peso muy bajo al nacer que sobre­viven a la ECN parecen tener un desarrollo psicosocial equivalente a los controles de peso muy bajo al nacer. La gravedad de la enterocolitis tiene implicaciones para el crecimiento y desarrollo, ya que los sobrevivientes de ECN "grave" tienen peso corporal ajustado y perí­metro cefálico más bajos.4












COMPLICACIONES16


Aproximadamente el 75%de los lactantes que desarrollan ECN sobreviven, y la mitad de ellos presentan complicaciones de larga duración y las mas frecuentes son estenosis y síndrome de intestino corto.
Cualquier paciente puede desarrollar estenosis, como parte del proceso de curación, y requieren intervención quirúrgica. En raros casos,la ECN grave, puede comprometer todo el intestino, lo que impide una intervención quirúrgica. Dependiendo de la ubicación y la extensión del intestino eliminado, la morbilidad a largo plazo puede incluir la necesidad de una ileostomía y / o colostomía, repetidas intervenciones quirúrgicas, la nutrición parenteral prolongada, intestino corto y síndromes de malabsorción, y múltiples hospitalizaciones. El trasplante intestinal de los bebés con un síndrome de intestino corto grave es cada vez más común.

Todos los pacientes que sobreviven, con las que requieren una intervención quirúrgica durante la fase aguda de la enfermedad mucho más bajos que demuestran las tasas de supervivencia. De los pacientes que sobreviven, 50% desarrollan una complicación a largo plazo. Las 2 complicaciones más frecuentes son estenosis intestinal y síndrome de intestino corto.
estenosis intestinal
Aparece en lactantes que ha recibido tratamiento medico o quirúrgico con una incidencia de 25 a 30%, generalmente la gran mayoría de las estenosis ocurren en el intestino grueso y el 80% se localizan en e l lado izquierdo; las areas de estenosis se localizan realizando un enema de bario, como tratamiento es necesaria la resección quirúrgica de las áreas de estenosis; Muchos cirujanos realizar rutinariamente enemas de contraste en sus pacientes antes de la reanastomosis intestino a fin de que todas las intervenciones quirúrgicas se pueden realizar al mismo tiempo.
Los niños pueden desarrollar mala absorción gracias al acortamiento del intestino y se estima que los lactantes necesitan 25cm de intestino delgado si no se conserva la válvula iliocecal y 11cm si se mantiene

Síndrome de intestino corto
Las causas mas frecuentes en los recién nacidos son atresia de yeyuno y la gastrosquisis, y la secuela mas importante es la perdida del íleon y la válvula ileocecal.
Con el acortamiento del intestino se pierde superficie para la absorción de los nutrientes lo que ocasiona mal nutrición y pérdida de electrolitos; la desaparición de la válvula ileocecal predispone a que las bacterias del colon refluyan al íleon distal y lo colonicen. De este modo, la evolución de la resección del intestino dependerá de la longitud de intestino remanente y de que la válvula ileocecal este intacta.
Hoy en día se sabe que los recién nacidos pueden sobrevivir con solo 11cm de íleon si la válvula ileocecal se conserva y con 25 cm si no se conserva.
Luego de la resección del intestino la adaptación depende de varios factores. En primer lugar depende de la dilación del intestino remanente y de la hipertrofia de la mucosa; con estas dos reacciones se origina un aumento del área de absorción; en segundo lugar depende de la elongación del intestino, cuando el lactante crece en longitud, que ocasiona el aumento del área de absorción; y por ultimo influye la adaptación del íleon y del yeyuno.
Se sabe que el incremento de las funciones y del tamaño de la mucosa son más efectivas en el íleon que en la mucosa del yeyuno. También que las estructuras del íleon pueden realizar las funciones del yeyuno.
El objetivo del tratamiento es proporcionar las calorías necesarias para el crecimiento, esto se consigue gracias a la nutrición parenteral, pero mas adelante los cuidados clínicos deben incluir cuatro situaciones una es la mala absorción de nutrientes y líquidos; híper secreción gástrica, el sobre crecimiento bacteriano y la estimulación de la adaptación intestinal.
Los lactantes con síndrome de intestino corto desarrollan esteatorrea y deficiencias de minerales y vitaminas, para reducir la esteatorrea se utiliza colestiramina, disminuyendo la esteatorrea pero no disminuye la mala absorción.
Gracias a luego de la resección intestinal se produce un aumento en la secreción acida del estomago se suele administrar cimetidina y ranitidina para prevenirla y evitar el pH bajo del duodeno.
Gracias a la ausencia de la válvula iliocecal el contenido del colon puede refluir dentro del íleon distal ocasionando una sobrecrecimiento bacteriano, que se favorecido por la dilatación y la hipotonía de los segmentos intestinales; el crecimiento bacteriano puede alterar la absorción de la grasa y la vitamina B12 y disminuir los niveles de maltasas y sacarosa provocando mala absorción y diarrea grave; gracias a esto los pacientes requieren tratamiento interminetente con dos pautas de antibiótico como el metronidazol y el trimetropim sulfametoxazol o la vancomisina y la gentamicina oral con el fin de suprimir el sobrecrecimiento bacteriano.
Adicionalmente se requiere de un apoyo nutricional que se inicio con nutrición parenteral y se suplementa con una aporte de líquidos y electrolitos con el fin de suplementar la mala absorción. La alimentación enteral es importante para estimular el crecimiento y la adaptación intestinal ya que los nutriente por vía enteral estimulan el crecimiento intestinal porque inducen la liberación de hormonas y secreciones biliares y pancreáticas. Generalmente se inicia la alimentación con pequeños volúmenes de formulas entérales sin lactosa y luego se pueden dar formulas mas complejas con el fin de lograr la hiperplasia de la mucosa; ya que al dar grandes volúmenes inicialmente se puede causar diarrea por que la mucosa intestinal al ser hipoplasica no puede digerir los nutrientes entérales.





















PREVENCION9, 16

Muchas de las medidas preventivas para la ECN se encuen­tran actualmente en estudio al ser una entidad muy común y con tan alto impacto en la salud de los recién nacidos.1

Fig. 30. Estrategias de prevención

Prebióticos, probióticos y postbioticos
El uso preventivo de probióticos como Lactobacilos acidófílos y Bifidobacteríum infantis, ha reportado resultados alentadores. Se encuentra en los recién nacidos con riesgo de ECN mayor proliferación de bacterias patógenas y escasa colonización de lactobacilos intestinales. Se ha demostrado que estos microorganismos generan una protección intestinal directa, estimulan el crecimiento de otras bacterias benignas y aumentan la resistencia de la mucosa intestinal a la penetración de bacterias patógenas. Existe controversia con respecto al momento en el que se debe iniciar la terapia probiótica, teniendo en cuenta la seguridad, duración, y eficiencia del tratamiento a instaurar. Estudios realizados con probióticos han demostrado una reducción en la incidencia de ECN comparado con pacientes controles que han recibido placebo.
Dentro de la microbiología intestinal del recién nacido se incluye bacterias benéficas como bifidobacterias, Clostridium sacarolíticos, Bacteroides, bacterias supresoras del sobrecrecimiento patógeno (Bacterioides proteolitico, Clostridium difficile, Clostridium perfinges y especies patógenas en menor cantidad, las cuales deben mantenerse en equilibrio. El uso de probióticos y prebióticos en la profilaxis de ECN disminuye la cantidad de patógenos, mejora la tolerancia a la nutrición enteral con leches de fórmula reduciendo la necesidad de prolongar la nutrición parenteral y la severidad de las complicaciones. La mayoría de autores que han estudiado acerca de este tema coinciden en opinar que deben realizarse más estudios en los cuales se incluyan mayor cantidad de pacientes y se haga seguimiento cuidadoso a largo plazo.1


Probióticos
La colonización bacteriana pueden influir en el curso de muchas enfermedades intestinales, los probióticos están surgiendo como una terapia prometedora. Los probióticos son microorganismos vivos, que al administrar un número suficiente colonizan el intestino y ejercen beneficios para la salud más allá de la nutrición básica del huésped. Los componentes de las fórmulas infantiles, por lo general utilizan microorganismos probióticos, que son miembros de los géneros Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces y en menor medida Streptococcos. Los efectos beneficiosos de los probióticos van desde cambios en la permeabilidad intestinal y el aumento en la respuesta de la IgA de la mucosa, aumento de la producción de citoquinas antiinflamatorias y la protección de la mucosa contra la colonización de patógenos. Bifidobacterias son los organismos más comunes recuperados del tracto gastrointestinal de los recién nacidos alimentados con leche. Dado el papel de la colonización inadecuada por bacterias gastrointestinales en la patogenia de la ECN, los probióticos pueden ser beneficiosos en la prevención de ECN. Varios estudios han utilizado diferentes cepas de probióticos y los diferentes regímenes de administración (duración del tratamiento y la dosis) en los recién nacidos prematuros. Ninguno de los ensayos ha informado efectos adversos y no se han observado episodios de infección patógena causada por un organismo probiótico. Los ensayos clínicos muestran que los suplementos probióticos (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium bifidus, y Streptococcus thermophilus) reducen la incidencia y la gravedad de la ECN. Es necesario ampliar los ensayos clínicos para confirmar la seguridad y la eficacia de esta prometedora intervención, para definir mejor los beneficios y los riesgos para los bebés prematuros antes de que un uso más amplio pueda ser recomendado.

Prebióticos Otra posible estrategia preventiva es la de administrar de prebióticos, suplementos dietéticos no digeribles, como los hidratos de carbono de cadena larga o mucinas, que promueven la proliferación de bacterias comensales beneficiosas. Los estudios preliminares muestran en heces un aumento de la colonización por Bifidobacterium y disminución de la colonización bacteriana patógena en los recién nacidos prematuros alimentados con fórmulas que contienen prebióticos (90% de cadena corta Galactooligosacáridos, 10% de cadena larga fructooligosacáridos), en comparación con los lactantes alimentados con fórmulas de control. Además, el tratamiento con prebiótico puede tener un efecto positivo sobre la función inmunitaria del huésped. Debido a que los suplementos prebióticos no contienen microorganismos vivos, tienen menor riesgo de infección que las terapias con probióticos. Sin embargo, la administración de prebióticos se ha asociado con los no deseados, aunque reversibles), efectos secundarios, tales como flatulencia, hinchazón y diarrea.

Postbioticos Otra posible terapia implica bacterias postbioticas o metabolitos, como ácido butírico, una cadena corta de ácidos grasos producidos por bacterias comensales en el colon a través del catabolismo anaeróbico de los hidratos de carbono complejos. El butirato es una importante fuente de energía para los enterocitos del colon y tiene un amplio reconocimiento, pero aun no se ha entendido su función intestinal en el crecimiento y diferenciación intestinal, la supresión de la respuesta inflamatoria y apoptosis. Butirato y otros productos de pequeña molécula podría generar algunos de los efectos beneficiosos de la flora normal (exógenos y los probióticos y prebióticos), y podría ser una estrategia terapéutica alternativa segura. El butirato se ha administrado con un éxito limitado en la enfermedad inflamatoria intestinal, pero no existen estudios en los neonatos.20
Terapia de corticoides prenatales
El uso de corticoides prenatales ha mostrado una reducción en la incidencia de ECN. Se presume que su mecanismo de acción se basa en la inducción de la maduración intestinal.1
Con respecto al uso profiláctico de corticoides en ECN, los estudios muestran resultados contradictorios. Bauer y colaboradores observaron una reducción significativa en la incidencia de ECN en hijos de madres que recibieron corticoides prenata­les.1 Por el contrario, Kamisuka y colaboradores encontraron una incidencia dos veces mayor de ECN en prematuros con edad gestacional menor a 35 semanas y peso entre 1250-2500gr, de madres que habían recibido corticoides prenatales. Otros autores, como Guthie y colaboradores, también han encontrado un incremento en la aparición de ECN en hijos de gestantes expuestas a esteroides. Es necesario realizar más estudios que esclarezcan el verdadero efecto de los corticoides en la ECN y su potencial efecto protector.1
Los glucocorticoides prenatales tienen efectos beneficiosos en la supresión de la inflamación y promoven la maduración y la funciones gastrointestinal como la reducción de la absorción de macromoléculas mucosas, disminución de la colonización de bacterias aerobias, la reducción de la traslocación bacteriana, y aumento de la actividad de las enzimas como la lactasa, maltasa, sacarasa y Na/K- ATPasa. Una reducción significativa en la incidencia y el riesgo de ECN luego de terapia prenatal con glucocorticoides, ha sido informado en varios ensayos aleatorizados. La tasa de mortalidad también fue menor y había menos indicios de una intervención quirúrgica. Los glucocorticoides prenatales alteran el desarrollo del sistema inmunológico en los bebés muy prematuros. Las madres con la presencia de infección o de una condición que puede comprometer el flujo de sangre al feto (por ejemplo, la preeclampsia) durante el embarazo pueden estar en riesgo de tener un bebé prematuro y se pueden beneficiar potencialmente a con el uso temprano de glucocorticoides. Por lo tanto, la terapia prenatal de glucocorticoides es una simple y eficaz estrategia de prevención global de ECN y más investigación debe hacerse para dilucidar los posibles efectos sobre el desarrollo.

Inmunoglobulinas
Algunos proyectos de investigación estudian la función de las inmunoglobulinas (Igs) y su relación en la prevención y tratamiento de la ECN. Dentro de estas la IgA juega un papel sobresaliente, dado que los recién nacidos prematuros tiene bajos niveles de esta inmunoglobulina y su uso profiláctico podría ser una alternativa viable. En un ensayo clínico aleatorizado Eibl y colaboradores evaluaron la eficacia de preparados orales de inmunoglobulinas (73% Ig A y 26% Ig G) para la prevención de ECN en niños que no habían recibido leche materna. Con lo cual se observó una reducción en los casos de ECN en el grupo objeto de tratamiento (0% frente a 6,6%). Por otra parte, Foster y Colé realizaron una metanálisis en el cual aseguran que la evidencia existente no es concluyente para apoyar el uso de inmunoglobulinas orales en la práctica clínica, de tal manera que es posible afirmar que las inmunoglobulinas por vía intravenosa no han demostrado efectos benéficos para la prevención de ECN.1
Inmunoglobulinas orales
Una serie de estudios sugieren que las inmunoglobulinas orales (IgA e IgG) tienen un efecto inmunoprotector sobre la mucosa gastrointestinal. Recién nacidos prematuros tienen reducidos los niveles de inmunoglobulinas, especialmente IgA secretora. En 1988 se informo de una reducción en la incidencia de ECN luego de alimentación oral con preparaciónes de IgA y IgG. Una revisión sistemática de inmunoglobulina oral para la prevención de ECN mostró una reducción significativa en la incidencia de ECN. La evidencia actual no apoya la administración de inmunoglobulina oral para la prevención de ECN.

Cierre temprano del ductus arterioso perSISTENTE
El ductus arterioso persistente (DAP) puede producir una disminución en la perfusión esplénica, lo que se ha relacionado con un aumento en los casos de ECN. Se ha observado que el cierre temprano del DAP quirúrgicamente disminuye el riesgo de ECN.1
Por su parte, el uso de indometacina en el tratamiento del DAP es polémico. En un estudio evidencia­ron un incremento en la incidencia de ECN y perforación intestinal en niños que recibieron indometacina como tratamiento para el DAP. Por el contrario, Cooke et al, en una revisión bibliográfica de Cochrane, concluyeron que no existe evidencia que asocie el uso de indometacina con un aumento en el riesgo de ECN.1



Alimentación trofica
La iniciación de alimentación trofica, pequeños volúmenes de leche materna o fórmula, pueden vencer la atrofia visceral y las respuestas incitantes se asociaron con restitución prolongada del intestino. La alimentación trofica mejora la actividad de las enzimas digestivas, aumentan la liberación de hormonas digestivas y aumentan el riego sanguíneo intestinal y la motilidad digestiva en los prematuros. Además, los niños alimentados con comidas tróficas parecen tener mejor tolerancia, mejor crecimiento, períodos cortos de hospitalización y disminución del riesgo de sepsis, comparados con niños que no reciben estos alimentos. Además, la alimentación temprana con comidas tróficas no aumenta la susceptibilidad a ECN. Sin embargo, los estudios aún no se han delineado claramente las mejores estrategias de alimentación para los recién nacidos prematuros
Antibióticos entérales
Los antibióticos entérales se han utilizado como profilaxis contra la ECN en niños con bajo peso al nacer y recién nacidos prematuros, dado el papel de la colonización bacteriana en la patogénesis de la enfermedad. Una revisión sistemática y meta-análisis ha informado que la administración de antibióticos entérales profilácticos dio lugar a una reducción significativa de ECN. La tendencia a la reducción la mortalidad no fue significativa. Los posibles efectos nocivos de los antibióticos profilácticos, incluido el desarrollo de resistencia bacteriana y alteración de la microflora natural hacen que sea difícil recomendar esta estrategia para la prevención de ECN. Regímenes estandarizados de alimentación (prudente adelantamiento de la alimentación)
Se observó una disminución significativa del 87% en la incidencia de ECN y el 29% en el riesgo de desarrollar ECN, tras la aplicación de un régimen estandarizado de alimentación, en forma de guías de práctica clínica. La nutrición parenteral emparejada con mínima alimentación enteral, es el enfoque comúnmente recomendado para realizar el inicio de la nutrición de niños con alto riesgo y ayuda a proteger contra la ECN.

Restricción de fluidos
El exceso de líquido se ha implicado en la patogénesis de la ECN. Una revisión sistemática y metaanálisis indica que la ingesta restringida de agua aumenta significativamente la pérdida de peso postnatal y reduce significativamente el riesgo de ECN. Cuidando la restricción de la ingesta de agua (la reunión de necesidades fisiológicas sin permitir la deshidratación significativa) se puede esperar que disminuya el riesgo de muerte de ECN sin aumentar significativamente el riesgo de consecuencias adversas. Recolectores de radicales libres (antioxidantes)
Los radicales libres han estado implicados en varios procesos de enfermedad neonatal incluyendo ECN. La superóxido dismutasa recombinante humana está disponible y ha demostrado prevenir el daño y atenuar la liberación de eicosanoides en modelos de conejo con ECN. La vitamina E antioxidante ha demostrado reducir la peroxidación lipídica y lesiones intestinales en un modelo de rata neonatal con ECN inducida por hipoxia-isquemia.

La acidificación deL contenido gástrico
Se ha documentado que la acidificación de la alimentación de los recién nacidos prematuros con un pH lo suficientemente bajo como para inhibir la proliferación bacteriana gástrica reduce significativamente el riesgo y la incidencia de ECN.

Ácidos grasos poliinsaturados
La fosfatidilcolina (PC) es un importante componente de los fosfolípidos de las membranas mucosas y los ácidos grasos componen la PC, el ácido araquidónico, es un sustrato para los vasodilatadores intestinales y los eicosanoides citoprotectores. Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPI) se han propuesto como moduladores de la inflamación y la inmunidad. Un ensayo clínico de las fórmula de alimentacion con o sin suplementación con AGPI, en forma de fosfolípidos en los neonatos prematuros mostró que las formulas suplementarias tienen 7 veces más ácido araquidónico y ácido docosahexaenoico, reduciendo la incidencia de los estados Ⅱ y Ⅲ de la ECN. Las pruebas recientes de un estudio experimental indican que el efecto protector de los AGPI de cadena larga está mediado por la modulación del metabolismo del FAP y de la translocación de las endotoxinas.







Conclusiónes


La enterocolitis necrotizante es un padecimiento de etiología multifactorial que frecuentemente se presenta en prematuros. Se considera una urgencia abdominal más frecuente en la unidad de cuidados intensivos de neonatología. De los factores que se han asociado son: alimentación enteral hipertónica, asfixia perinatal, enfermedad de membrana hialina, cateterización umbilical arterial y venosa, persistencia del conducto arterioso y hemorragia interventricular, acidosis metabólica, sepsis, sin embargo otros autores sugieren que es de origen multifactorial.

La defensa gastrointestinal es débil en pretérminos. Al presentar necrosis intestinal se activa la cascada de inflamación, el factor activador de plaquetas es un fosfolípidos al parecer con un papel importante en la enterocolitis necrotizante, ya que evidencias experimentales del incremento en la concentración de esta molécula asociada a (NEC). (2) Otras de las moléculas involucradas es la baja concentración de HP5 es un péptido producido por las células Paneth, también se asocia a NEC. También se ha estudiado el papel de la enzima Cox 2 que cataliza el primer y segundo paso de la biosíntesis de prostaglandinas a partir de ácido aráquidonico, y esta se expresa cuando existe un proceso inflamatorio principalmente en las células del epitelio intestinal, aunque no se ha dilucidado su papel en NEC, ya que en otros estudios se ha encontrado que las prostaglandinas y principalmente la PGE es un potente vasodilatador asplácnico.

La etiología de NEC se desconoce, pero son 3 los factores esenciales en la patogénesis tal como: isquemia mesentérica, colonización bacteriana y proliferación de substrato por la proliferación bacteriana. La isquemia intestinal resulta por vasoconstricción, trombosis, hipoxia, baja perfusión o la combinación de ambos factores. Se observan infartos hemorrágicos en la pared intestinal e invasión bacteriana en piezas de patología por enterocolitis necrotizante complicada con perforación y gangrena.
Las estructuras intestinales que sufren lesión son la pared y pérdida de la muscularis intestinal.
Las lesiones aguda pueden afectar cualquier porción del tracto gastrointestinal se ha reportado que el sitió más común es el ileocecal el 80% se localiza en colon, de estos 50% en colon transverso y rectosigmoides, en una serie reportada por Janik, et al se encontró que el ángulo esplénico era el sitio más vulnerable.

Dentro de los factores protectores para el desarrollo de ECN, se ha encontrado una menor incidencia de esta enfermedad en recién nacidos prematuros alimentados con leche materna comparados con los que iniciaron su alimentación con fórmulas maternizadas


Estudios recientes han señalado que el uso de probióticos (Lactobacilos acidófilos, Bifidobacterium infantis), al igual que otras moléculas como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y la arginina arrojan resultados alentadores en la prevención de la ECN. Esto con base en la
Protección intestinal que generan, impidiendo la penetración de bacterias patógenas y a su vez favoreciendo el crecimiento de otros microorganismos benignos.























REFERENCIAS
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